Luận án Tổng hợp hydroxyalkyl-β-cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc

Tên luận án:

Tổng hợp hydroxyalkyl-ẞ-cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc

Ngành:

Dược học

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án tập trung giải quyết khó khăn trong nghiên cứu phát triển thuốc do khả năng hòa tan kém của dược chất, dẫn đến hấp thu chậm, sinh khả dụng thấp và độc tính cao. Mặc dù phức beta cyclodextrin (BCD) được nghiên cứu để tăng độ tan, nhưng BCD có độ tan thấp và độc tính trên thận. Đề tài đã nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng các dẫn xuất hydroxyalkyl của BCD, cụ thể là 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBBCD). Các dẫn xuất này được chứng minh có khả năng hòa tan trong nước cao và độc tính thấp, đồng thời duy trì khả năng tạo phức với dược chất để tăng độ tan và tốc độ hòa tan.

Luận án đã xây dựng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp HPBCD và HBBCD ở quy mô phòng thí nghiệm và nâng cấp thành công lên quy mô kilogram. Các sản phẩm tổng hợp đạt tiêu chuẩn làm tá dược cho ngành dược, với hiệu suất và độ thế (DS) cao hơn các nghiên cứu quốc tế đã công bố. Cấu trúc của HPBCD và HBBCD tổng hợp được xác định chính xác bằng các phương pháp phổ IR, NMR, MS, và chúng ổn định trong quá trình bảo quản.

Về ứng dụng, luận án đã điều chế thành công phức của HPBCD và HBBCD với ba dược chất kém tan điển hình là rutin, itraconazol và meloxicam bằng phương pháp đồng bay hơi dung môi. Kết quả cho thấy các phức này cải thiện đáng kể độ hòa tan và độ tan của dược chất. Cụ thể, phức rutin-HPBCD tăng độ tan 3,83 lần, phức rutin-HBBCD tăng 5,06 lần so với rutin nguyên liệu. Phức itraconazol-HBBCD cho độ tan cao hơn itraconazol-HPBCD ở các tỷ lệ mol khác nhau. Đặc biệt, phức meloxicam-HPBCD tăng độ tan tới 124,84 lần so với meloxicam nguyên liệu. Sự hình thành phức được xác nhận bằng phổ IR, DSC và 1H-NMR, chứng minh liên kết phối trí qua cầu hydro giữa hoạt chất và cyclodextrin. Luận án kết luận rằng HPBCD và HBBCD tổng hợp có triển vọng lớn để ứng dụng làm tá dược tăng độ tan cho các dược chất ít/kém tan trong bào chế thuốc, góp phần chủ động nguyên liệu cho ngành dược Việt Nam.

Mục lục chi tiết:

• NỘI DUNG LUẬN ÁN

  • CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

    • 1.1. Tổng hợp HPBCD
    • 1.2. Tổng hợp HBBCD
    • 1.3. Tối ưu hóa các thông số của phản ứng tổng hợp.
    • 1.4. Phức thuốc-HPẞCD
    • 1.5. Phức thuốc-HBẞCD
    • 1.6. Các hoạt chất được ứng dụng để tạo phức với HPẞCD và HBBCD gồm: rutin, itraconazol, meloxicam.

  • CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

    • 2.1. ĐỐI TƯỢNG, HÓA CHẤT, DUNG MÔI, NGUYÊN LIỆU TRANG THIẾT BỊ

      • 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
      • 2.1.2. Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp, điều chế
      • 2.1.3. Tối ưu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp của phần mềm

    • 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

      • 2.2.1. Tổng hợp HPBCD
      • 2.2.2. Tổng hợp HBBCD
      • 2.2.3. Điều chế phức rutin-HPẞCD (R-HPẞCD)
      • 2.2.4. Điều chế phức rutin-HBẞCD (R-HBBCD)
      • 2.2.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBẞCD với rutin trong phức R-HPẞCD.
      • 2.2.6. Điều chế phức itraconazol-HPẞCD (ITZ-HPBCD)
      • 2.2.7. Điều chế phức itraconazol-HBBCD (ITZ-HBBCD)
      • 2.2.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBẞCD với itz trong phức ITZ-HPẞCD
      • 2.2.9. Điều chế phức meloxicam-HPẞCD (ME-HPBCD)

  • CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

    • 3.1. TỔNG HỢP 2-HYDROXYPROPYL-ẞ-CYCLODEXTRIN
    • 3.2. TỔNG HỢP 2-HYDROXYBUTYL-ẞ-CYCLODEXTRIN
    • 3.3. ĐIỀU CHẾ PHỨC RUTIN-HPẞCD (R-HPẞCD)
    • 3.3.1. Điều chế phức R-HPẞCD
    • 3.3.2. Đánh giá phức R-HPBCD
    • 3.4. ĐIỀU CHẾ PHỨC RUTIN-HBBCD (R-HBBCD)
    • 3.5. SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN, ĐỘ TAN CỦA RUTIN TRONG PHỨC R-HBẞCD VÀ RUTIN TRONG PHỨC R-HPẞCD
    • 3.5.1. So sánh độ hòa tan của rutin trong phức R-HBẞCD và rutin trong phức R-HPẞCD
    • 3.5.2. So sánh độ tan của rutin trong phức R-HBẞCD và rutin trong phức R-HPẞCD điều chế bằng phương pháp đồng bay hơi dung môi
    • 3.6. ĐIỀU CHẾ PHỨC ITRACONAZOL-HPẞCD (ITZ-HPẞCD)
    • 3.6.1. Điều chế phức ITZ-HPẞCD
    • 3.6.2. Đánh giá phức ITZ-HPBCD
    • 3.7. ĐIỀU CHẾ PHỨC ITRACONAZOL-HBẞCD (ITZ-HBBCD)
    • 3.7.1. Điều chế phức ITZ-HBBCD
    • 3.7.2. Đánh giá phức ITZ-HBBCD
    • 3.8. SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN, ĐỘ TAN CỦA ITZ TRONG PHỨC ITZ-HBBCD VÀ ITZ TRONG PHỨC ITZ-HPBCD
    • 3.8.1. So sánh độ hòa tan của itz trong phức ITZ-HBẞCD và itz trong phức ITZ-HPẞCD
    • 3.8.2. So sánh độ tan của itz trong phức ITZ-HBẞCD và itz trong phức ITZ-HPẞCD điều chế bằng phương pháp đồng bay hơi dung môi
    • 3.9. ĐIỀU CHẾ PHỨC MELOXICAM-HPẞCD (ME-HPBCD)
    • 3.9.1. Điều chế phức ME-HPẞCD
    • 3.9.2. Đánh giá phức ME-HPBCD

  • CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN

    • 4.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-ẞ-cyclodextrin
    • 4.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-ẞ-cyclodextrin
    • 4.3. Điều chế phức rutin-HPẞCD (R-HPẞCD)
    • 4.4. Điều chế phức rutin-HBẞCD (R-HBBCD)
    • 4.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBẞCD và rutin trong phức R-HPẞCD
    • 4.6. Điều chế phức ITZ-HPẞCD
    • 4.7. Điều chế phức ITZ-HBBCD
    • 4.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBẞCD và itz trong phức ITZ-HPẞCD
    • 4.9. Điều chế phức ME-HPẞCD
    • So sánh phức ME-HPẞCD và các phức rutin, itraconazol với HPẞCD và HBBCD

  • KẾT LUẬN

  • KIẾN NGHỊ