Tên luận án:
TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN
Ngành:
Hóa dược
Tóm tắt nội dung tài liệu:
Luận án "Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan" được thực hiện nhằm khám phá tiềm năng của khung adamantan, một hợp phần quan trọng trong hóa dược với lịch sử ứng dụng trong các thuốc kháng virus cúm và nhiều hoạt chất khác. Bối cảnh nghiên cứu cho thấy sự thiếu hụt các nghiên cứu về azomethin và 1,3-thiazolidin-4-on chứa khung adamantan, những nhóm hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng.
Mục tiêu chính của luận án là tổng hợp khoảng 40-50 chất mới chứa khung adamantan, đánh giá tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc tế bào ung thư in vitro, cùng với việc dự đoán các đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng.
Về tổng hợp hóa học, đề tài đã thành công tổng hợp 66 dẫn chất mang khung adamantan, trong đó có 63 chất chưa từng được công bố. Các dẫn chất này bao gồm 10 base Schiff, 28 thiosemicarbazon (25 chất mới), 19 carbohydrazon và 9 chất 1,3-thiazolidin-4-on. Cấu trúc của tất cả các hợp chất được khẳng định một cách chặt chẽ thông qua các phương pháp phân tích phổ hiện đại như IR, MS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, DEPT, HSQC, HMBC và CD.
Về đánh giá tác dụng sinh học, các hợp chất tổng hợp cho thấy hoạt tính tương đối tốt trên các chủng vi khuẩn Gram (+) (E. feacalis, S. aureus, B. cereus) và nấm C. albicans, với tỷ lệ đáng kể các chất có tác dụng kháng (ví dụ: 65/65 chất kháng E. feacalis, 61/66 kháng C. albicans). Tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) còn hạn chế. Đối với hoạt tính gây độc tế bào ung thư, 26 chất cho thấy khả năng gây độc trên ít nhất một trong bốn dòng tế bào ung thư người (Hep3B, Hela, A549, MCF-7) ở nồng độ 100 µM, và 10 hợp chất tiềm năng được xác định giá trị IC50 từ 6,46 ± 0,87 µM đến 57,54 ± 1,29 µM.
Luận án cũng đã dự đoán các đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và đích tác dụng của 62 hợp chất tiềm năng. Các hợp chất này có trọng lượng phân tử, số liên kết quay được, số trung tâm cho/nhận liên kết hydro, chỉ số khúc xạ mol, diện tích bề mặt phân cực và hệ số phân bố octanol-nước phù hợp với tiêu chí của một hợp chất giống thuốc, đồng thời có khả năng tan nhẹ trong nước và hấp thu thụ động qua đường tiêu hóa cao. Tất cả 62 hợp chất đều đáp ứng các quy tắc tham chiếu về tính giống thuốc (Lipinski, Ghose, Veber, Egan, Muegge) và cho thấy sinh khả dụng đường uống tối ưu. Đặc biệt, 10 hợp chất tiềm năng gây độc tế bào ung thư được dự đoán có khả năng tương tác cao với các đích liên quan đến quá trình ung thư như protease, kinase, caspase-3 và các MMP.
Kết quả nghiên cứu đã hoàn thành các mục tiêu đề ra, đóng góp những chất mới có hoạt tính sinh học tiềm năng vào ngân hàng các hợp chất hữu cơ, mở ra hướng nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng và phát triển thuốc mới.
Mục lục chi tiết:
- Luận án có 157 trang, bố cục gồm các phần:
- Đặt vấn đề (2 trang)
- Tổng quan (39 trang)
- Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu (9 trang)
- Thực nghiệm và kết quả nghiên cứu (51 trang)
- Bàn luận (52 trang)
- Kết luận và kiến nghị (3 trang)
- Danh mục các công trình đã công bố liên quan đến luận án (1 trang)
- Tài liệu tham khảo (190 tài liệu, 15 trang)
- Phụ lục (326 phụ lục, 195 trang)
- Phiếu trả kết quả (8 phiếu, 25 trang)
- II. NỘI DUNG LUẬN ÁN
- Chương 1. TỔNG QUAN
- Các hợp chất khung adamantan gồm tác dụng sinh học và tổng hợp các hợp chất liên quan.
- Các hợp chất azomethin gồm tác dụng sinh học và tổng hợp các azomethin.
- Các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on gồm tác dụng sinh học và tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on.
- Dự đoán các đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và một số đích tác dụng.
- Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị
- 2.2. Nội dung nghiên cứu
- Tổng hợp 66 dẫn chất mang khung adamantan.
- Khẳng định cấu trúc của các chất đã tổng hợp.
- Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các chất đã tổng hợp.
- Thử tác dụng gây độc TBUT in vitro các chất đã tổng hợp.
- Tính toán lý thuyết các chỉ số lý hóa; dự đoán một số đặc tính dược động học, tính giống thuốc và một số đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng.
- 2.3. Phương pháp nghiên cứu
- 2.3.1. Phương pháp tổng hợp hóa học và khẳng định cấu trúc
- 2.3.2. Phương pháp đánh giá tác dụng sinh học
- 2.3.2.1. Phương pháp đánh giá tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
- 2.3.2.2. Phương pháp đánh giá tác dụng gây độc tế bào ung thư
- 2.3.3. Phương pháp dự đoán một số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và đích tác dụng
- Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
- 3.1. Kết quả tổng hợp hóa học và khẳng định cấu trúc
- 3.2. Kết quả đánh giá tác dụng sinh học
- 3.2.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
- 3.2.2. Tác dụng gây độc tế bào ung thư
- 3.3. Kết quả dự đoán một số đặc tính hóa lý, dược động học, tính giống thuốc và đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng
- Chương 4. BÀN LUẬN
- 4.1. Tổng hợp hóa học
- 4.1.1. Phản ứng tổng hợp chung các hợp chất Va-j, VIIIa-q, IXa-k, XIIIa-m, XIVa-f
- 4.1.2. Phản ứng tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i
- 4.2. Khẳng định cấu trúc
- 4.2.1. Khẳng định cấu trúc các hợp chất base Schiff Va-j
- 4.2.2. Khẳng định cấu trúc các hợp chất thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k
- 4.2.3. Khẳng định cấu trúc các hợp chất thiosemicarbazon XIIIa-m và XIVa-f
- 4.2.4. Khẳng định cấu trúc các chất 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i
- 4.3. Đánh giá tác dụng sinh học của chất đã tổng hợp được
- 4.3.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
- 4.3.2. Tác dụng gây độc tế bào ung thư
- 4.4. Dự đoán một số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng
- 4.4.1. Các đặc tính lý hóa
- 4.4.2. Các đặc tính dược động học
- 4.3.3. Xem xét tính giống thuốc
- 4.3.4. Dự đoán một số đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng gây độc tế bào ung thư
- I. KẾT LUẬN
- 1. Về tổng hợp và khẳng định cấu trúc các dẫn chất mang khung adamantan
- 2. Về thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn chất mang khung adamantan tổng hợp được
- 3. Về dự đoán một số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và đích tác dụng của các hợp chất mang khung adamantan tiềm năng đã tổng hợp được
- II. ĐỀ XUẤT