Luận án Tổng hợp và thiết lập tạp chất đối chiếu của Allopurinol sử dụng trong kiểm nghiệm

Tên luận án:

TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHẤT ĐỐI CHIẾU CỦA ALLOPURINOL SỬ DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM

Ngành:

KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Allopurinol, một loại thuốc thiết yếu trong điều trị bệnh gút mãn tính và tăng acid uric huyết, có thể chứa các tạp chất liên quan (A, B, C, D, E, F) phát sinh trong quá trình tổng hợp, sản xuất và bảo quản. Các tạp chất này tiềm ẩn nguy cơ gây độc tính, đột biến gen, và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị cũng như an toàn của thuốc đối với bệnh nhân. Đặc biệt, tạp F allopurinol được xếp vào nhóm có khả năng gây đột biến gen và ung thư. Mặc dù các dược điển hiện hành yêu cầu kiểm tra tạp chất liên quan, việc tiếp cận các chất chuẩn tạp là thách thức lớn do chi phí cao, phải nhập khẩu và một số tạp chất không có sẵn.

Luận án Tiến sĩ Dược học này nhằm giải quyết những vấn đề trên thông qua ba mục tiêu chính: tổng hợp sáu tạp chất liên quan của allopurinol (A, B, C, D, E, F) ở quy mô phòng thí nghiệm; xây dựng tiêu chuẩn và thiết lập các tạp chất đối chiếu này đạt yêu cầu chất đối chiếu quốc gia; và xây dựng, thẩm định, ứng dụng quy trình định lượng đồng thời sáu tạp chất bằng phương pháp sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần (LC-MS/MS).

Những đóng góp mới của luận án bao gồm việc lần đầu tiên xây dựng thành công quy trình tổng hợp tạp E allopurinol từ tạp D và acid formic, đồng thời cải tiến quy trình tổng hợp tạp A (dạng muối hemisulfat), tạp B và C với điều kiện phản ứng đơn giản, hiệu suất và độ tinh khiết cao. Luận án cũng lần đầu thiết lập sáu tạp chất đối chiếu allopurinol đạt chuẩn quốc gia và xây dựng quy trình định lượng đồng thời sáu tạp chất bằng LC-MS/MS theo hướng dẫn ICH, mang ý nghĩa quan trọng trong nghiên cứu phân tích tạp chất liên quan ở Việt Nam và trên thế giới. Quy trình này có ưu điểm vượt trội so với các dược điển hiện hành về thời gian phân tích ngắn hơn (tối đa 10 phút so với 25-46 phút) và khả năng định lượng đồng thời các tạp chất trong thành phẩm, giúp phát hiện các sản phẩm nhập khẩu vượt giới hạn tạp chất cho phép.

Mục lục chi tiết:

• Chương 1: Tổng quan tài liệu

  • 1.1. Tổng quan về allopurinol và nguồn gốc hình thành các tạp liên quan A, B, C, D, E, F. Các công trình nghiên cứu liên quan đến tổng hợp các tạp allopurinol.
  • 1.2. Kiểm nghiệm tạp chất liên quan của allopurinol theo Dược điển Việt Nam V và các dược điển tham chiếu: BP 2023; EP 11.2; USP-NF 2023.
  • 1.3. Một số phương pháp xác định độ tinh khiết.
  • 1.4. Chất đối chiếu: Khái niệm và quy trình thiết lập.
  • 1.5. Tổng quan về thẩm định quy trình theo ICH Q2(R2) và phương pháp LC-MS/MS trong định lượng tạp chất liên quan.

• Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

  • 2.1. Thiết kế nghiên cứu
  • 2.2. Đối tượng nghiên cứu
  • 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
  • 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
  • 2.5. Xác định các biến số độc lập và biến phụ thuộc
  • 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường thu thập số liệu
  • 2.7. Quy trình thu thập và cách phân tích số liệu

• Chương 3. Kết quả nghiên cứu

  • 3.1. Tổng hợp và tinh chế tạp chất liên quan của allopurinol
  • 3.2. Xây dựng tiêu chuẩn và thiết lập tạp chất đối chiếu của allopurinol
  • 3.2.1. Xây dựng quy trình định lượng tạp chất đối chiếu của allopurinol
  • 3.2.2. Đánh giá và thiết lập chất đối chiếu tạp chất liên quan allopurinol
  • 3.2.3. Thiết lập chất đối chiếu
  • 3.3. Xây dựng, thẩm định và ứng dụng quy trình định lượng đồng thời 6 tạp allopurinol bằng LC-MS/MS
  • 3.3.1. Khảo sát điều kiện khối phổ tối ưu
  • 3.3.2. Khảo sát điều kiện sắc ký tối ưu định lượng đồng thời 6 tạp allopurinol và định lượng allopurinol
  • 3.3.3. Ứng dụng quy trình để định lượng đồng thời tạp A, B, C, D, E, F trong mẫu nguyên liệu và thành phẩm allopurinol trên thị trường.

• Chương 4. Bàn luận

  • 4.1. Bàn luận về quy trình tổng hợp tinh chế 6 tạp của allopurinol
  • 4.2. Bàn luận về xây dựng và đánh giá tạp chất đối chiếu của allopurinol
  • 4.2.1. Về xây dựng và thiết lập chất đối chiếu của allopurinol
  • 4.2.2. Bàn luận về xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết các tạp allopurinol
  • 4.3. Bàn luận về xây dựng, thẩm định và ứng dụng quy trình định lượng đồng thời 6 tạp A, B, C, D, E, F của allopurinol bằng LC-MS/MS

• Chương 5. Kết luận và kiến nghị

  • KẾT LUẬN
  • KIẾN NGHỊ