Luận án Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất Sulfonylurea

Tên luận án:

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT SULFONYLUREA

Ngành:

Hóa hữu cơ

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án tập trung vào nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất sulfonylurea mới, nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị bệnh đái tháo đường type 2 đa cơ chế, đồng thời giảm tác dụng phụ. Bệnh đái tháo đường là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất thế giới, gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm nếu không được điều trị. Sulfonylurea là nhóm thuốc hạ đường huyết phổ biến, nhưng cần phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học đa dạng hơn.

Mục tiêu của luận án là tổng hợp và xác định cấu trúc của các dẫn xuất sulfonylurea mới bằng cách thay đổi các nhóm thế vào hai đầu vị trí N của cấu trúc glipizide, đồng thời đánh giá hoạt tính hạ đường huyết (ức chế enzyme α-glucosidase) và hoạt tính ức chế sản sinh NO của chúng. Các phương pháp nghiên cứu bao gồm tổng hợp hữu cơ, tách và tinh chế sản phẩm, xác định cấu trúc bằng phổ quang (NMR, ESI-MS, IR), và đánh giá hoạt tính sinh học in vitro.

Kết quả nghiên cứu đã tổng hợp thành công hoạt chất glipizide (26) với hiệu suất cao (68,0%) và đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 40. Luận án cũng đã tổng hợp được 30 dẫn xuất sulfonylurea, trong đó có 22 hợp chất mới. Cấu trúc của các hợp chất này được khẳng định rõ ràng. Đáng chú ý, 7 hợp chất (92d, 92h, 92k, 92m, 92n, 94e và 94g) thể hiện hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase mạnh tương đương hoặc tốt hơn glipizide, trong đó 4 dẫn xuất (92h, 92k, 92n, 94e) có hoạt tính mạnh hơn acarbose. Đặc biệt, hợp chất 92h cho thấy hoạt tính mạnh nhất (IC50 là 5,58 µM), tốt hơn 48 lần so với acarbose. Về hoạt tính ức chế sản sinh NO, hợp chất 92c thể hiện hoạt tính vừa phải (IC50 là 73,82 µM), tốt hơn 2,27 lần so với glipizide. Luận án cũng đưa ra kết luận sơ bộ về mối tương quan cấu trúc - hoạt tính, chỉ ra vai trò quan trọng của nhóm OH, vòng pyrazin và nhóm NO2 trong việc tăng cường hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase.

Mục lục chi tiết:

• I. MỞ ĐẦU

  • 1. Tính cấp thiết của luận án
  • 2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án
  • 3. Nội dung nghiên cứu của luận án
  • 4. Những đóng góp mới của luận án
  • 5. Bố cục của luận án

• II. NỘI DUNG LUẬN ÁN

  • MỞ ĐẦU:

    đề cập đến ý nghĩa khoa học, tính cấp thiết và thực tiễn, mục tiêu nghiên cứu của luận án.

  • Chương 1. TỔNG QUAN

    • 1.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường
    • 1.2. Các loại thuốc điều trị đái tháo đường
    • 1.3. Sự phát triển của thuốc sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường
    • 1.4. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính hạ đường huyết của các dẫn xuất sulfonylurea
    • 1.5. Một số công trình nghiên cứu tác dụng điều trị khác của dẫn xuất sulfonylurea. Tác dụng chống ung thư, làm thuốc lợi tiểu, thuốc chống co giật, chống thần kinh, chất kháng vi sinh vật, kháng khuẩn, chống sốt rét, chống lao...

  • Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM

    • 2.1. Phương pháp nghiên cứu
      • 2.1.1 Tổng hợp hữu cơ:
      • 2.1.2 Tách, tinh chế sản phẩm:
      • 2.1.3 Xác định tính chất vật lý, cấu trúc sản phẩm:
      • 2.1.4 Đánh giá hoạt tính sinh học
    • 2.2. Thực nghiệm
      • 2.2.1. Hóa chất, dung môi
      • 2.2.2. Nghiên cứu tổng hợp glipizide
        • 2.2.2.1 Tổng hợp chất 5-methyl-N-phenethylpyrazin-2-carboxamide (24)
        • 2.2.2.2 Tổng hợp hợp chất 5-methyl-N-(4-sulfamoylphenethyl)pyrazine-2-carboxamide (25)
        • 2.2.2.3 Tổng hợp chất glipizide (26)
      • 2.2.3. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q)
        • 2.2.3.1. Phương pháp 1: Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-e)
        • 2.2.3.2. Phương pháp 2: Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q)
      • 2.2.4. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i)
        • 2.2.4.1. Tổng hợp chất trung gian 93
        • 2.2.4.2. Tổng hợp các chất sulfonylurea 94(a-i)
      • 2.2.5. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g)
        • 2.2.5.1. Tổng hợp chất trung gian ethyl ((4-(2-(6-chloronicotinamido) ethyl) phenyl) sulfonyl) carbamate 95
        • 2.2.5.2. Tổng hợp các chất sulfonylurea 96(d, e, g)

  • Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

    • 3.1 Định hướng nghiên cứa tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea
    • 3.2. Tổng hợp glipizide (26)
      • 3.2.1 Tổng hợp chất 24:
      • 3.2.2. Tổng hợp chất 25:
      • 3.2.3. Tổng hợp glipizide (26):
    • 3.3. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q):
      • 3.3.1. Phương pháp 1: Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-e)
        • 3.3.1.1. Tổng hợp các chất trung gian 91(a-c)
        • 3.3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất 92(a-c)
        • 3.3.1.3. Tổng hợp chất 91(d-e)
        • 3.3.1.5. Tổng hợp hợp chất 92(d-e)
      • 3.3.2 Phương pháp 2: Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q)
        • 3.3.2.1 Tổng hợp chất trung gian 33
        • 3.3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q)
    • 3.4. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i)
    • 3.5. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(d, e, g)
    • 3.6. Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học
      • 3.6.1. Đánh giá hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase
      • 3.6.2. Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế sản sinh NO

  • KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

    • 1. Đã tổng hợp được hoạt chất glipizide (26) dùng làm thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2 đạt hiệu suất cao 68,0%. Sản phẩm glipizide đã được đánh giá chất lượng đạt các tiêu chuẩn theo Dược điển Mỹ USP 40.
    • 2. Đã tổng hợp được 30 dẫn xuất sulfonylurea, trong số đó có 22 hợp chất mới: 92(a-e), 92h, 92(m-n), 92(p-q), 94(a-i), 96(d, e, g).
    • 3. Cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được đã được khẳng định thông qua các phương pháp phân tích quang phổ: 'H-NMR, 13C-NMR, 2D- NMR (HMBC, HSQC), ESI-MS, IR.
    • 4. Đã đánh giá in vitro hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase của các dẫn xuất sulfonylurea. Kết quả cho thấy có 7 hợp chất (92d, 92h, 92k, 92 m, 92n, 94e và 94g) thể hiện hoạt tính mạnh tương đương và hơn glipizide. Trong đó 4 dẫn xuất (92h, 92k, 92n, 94e) thể hiện hoạt tính mạnh hơn thuốc tiêu chuẩn acarbose. Đặc biệt hợp chất 92h có hoạt tính mạnh nhất với giá trị IC50 là 5,58 µM, tốt hơn gấp 48 lần so với thuốc acarbose (IC50 =268.29 µM), trong khi hợp chất 92n thể hiện hoạt tính tốt với IC50 = 79,85 µM, mạnh gấp 3,4 lần thuốc acarbose.
    • 5. Đã đánh giá hoạt tính ức chế sản sinh NO của 10 hợp chất sulfonylurea (92c, 92d, 921, 92m, 92n, 92h, 92k, 94e, 96h và glipizide), hợp chất 92c thể hiện hoạt tính ức chế sản sinh NO với giá trị IC50 là 73,83 µM tốt hơn gấp 2,27 lần thuốc glipizide (IC50 =168,07 μΜ).
    • 6. Đã sơ bộ kết luận về mối tương quan hoạt tính cấu trúc của các hợp chất sulfonylurea tổng hợp được: Những hợp chất có nhóm thế OH, đặc biệt ở vị trí para của vòng phenyl và các hợp chất có chứa vòng pyrazin đóng vai trò quan trọng, làm tăng hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase. Bên cạnh đó, việc đưa nhóm NO2 vào vòng thơm cũng làm tăng hoạt tính ức chế enzyme α- glucosidase.

  • DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ