Đăng nhập để tải tài liệu không giới hạn
Tham gia 8.000+ người dùng Thư Viện Luận Án
SÀNG LỌC IN SILICO VÀ IN VITRO CÁC CẤU TRÚC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG TƯƠNG TÁC VỚI INTERLEUKIN-33 VÀ THỤ THỂ ST2
Hóa Dược
Luận án tiến sĩ Dược học này tập trung vào việc sàng lọc các cấu trúc phân tử nhỏ có khả năng tương tác với Interleukin-33 (IL-33) và thụ thể ST2, nhằm phát triển các tác nhân trị liệu mới cho các bệnh viêm và tự miễn. IL-33/ST2 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch loại 2 và có liên quan đến nhiều bệnh lý nghiêm trọng như hen suyễn, viêm khớp dạng thấp, Alzheimer và suy tim. Với những hạn chế của liệu pháp kháng thể hiện có, việc khám phá thuốc phân tử nhỏ ức chế tương tác protein-protein (PPI) IL-33/ST2 trở nên cấp thiết.
Nghiên cứu đã thực hiện năm mục tiêu chính. Đầu tiên, một cơ sở dữ liệu cấu trúc hóa học (CSDL) định hướng PPI chứa hơn 2,6 triệu hợp chất và hơn 224 triệu cấu dạng 3D đã được xây dựng. Thứ hai, các tương tác protein-protein của IL-33/ST2 đã được khảo sát kỹ lưỡng bằng các công cụ máy tính, xác định các acid amin điểm nóng và các vị trí gắn kết tiềm năng cho phối tử phân tử nhỏ trên cả IL-33 và ST2, bao gồm việc phát hiện một túi ẩn trên IL-33 và một vị trí allosteric trên ST2.
Thứ ba, các mô hình sàng lọc in silico dựa trên cấu trúc mục tiêu (pharmacophore, gắn kết phân tử, mô phỏng động lực học phân tử) đã được phát triển cho IL-33 và ST2. Thứ tư, các mô hình in silico dựa trên phối tử đã biết (truy vấn tương đồng hình dạng phân tử 3 chiều ROCS, mô hình pharmacophore và QSAR) cũng được xây dựng và thẩm định chặt chẽ.
Cuối cùng, các mô hình sàng lọc in silico này đã được ứng dụng trên thư viện hợp chất nội bộ để xác định các hợp chất tiềm năng. 32 hợp chất đã được chọn để thử nghiệm in vitro. Kết quả thử nghiệm trên dòng tế bào HEK-Blue IL-33 cho thấy nhiều hợp chất có hoạt tính ức chế tín hiệu IL-33/ST2 đáng kể, bao gồm các dẫn chất của Quercetin (ví dụ T713 với IC50 = 23,85 µM) và một số thuốc hóa dược đã biết như loratadin, rupatadin, montelukast, với hoạt tính tương đương hoặc tốt hơn đối chứng dương iST2-1. Nghiên cứu cũng xác nhận khả năng gắn kết của T821 (montelukast) với IL-33. Những đóng góp này cung cấp nền tảng vững chắc cho việc thiết kế và phát triển các tác nhân trị liệu phân tử nhỏ ức chế IL-33/ST2 trong tương lai.
Tải không giới hạn tất cả tài liệu, không cần chờ. Chỉ từ 199.000đ/tháng.
Xem gói hội viên