Luận án Nghiên cứu vai trò của nhóm gen mã hóa deubiquitinase và một số tín hiệu phân tử trên bệnh nhân tăng hồng cầu vô căn

Tên luận án:

NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA NHÓM GEN MÃ HÓA DEUBIQUITINASE VÀ MỘT SỐ TÍN HIỆU PHÂN TỬ TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG HỒNG CẦU VÔ CĂN

Ngành:

Công nghệ sinh học

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án này tập trung nghiên cứu vai trò của nhóm gen mã hóa deubiquitinase (DUB) và một số tín hiệu phân tử trên bệnh nhân tăng hồng cầu vô căn (THCVC), một bệnh tăng sinh tủy ác tính đặc trưng bởi sự tăng sinh đột biến các tế bào máu, đặc biệt là hồng cầu, dẫn đến giảm tốc độ lưu thông máu và tăng nguy cơ đông máu. Đột biến V617F của gen JAK2 được xác định là nguyên nhân chính trong phần lớn các trường hợp THCVC.

Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định vai trò của gen A20 và gen Otubain-1 trong điều hòa chức năng sinh học của tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC), bao gồm sự thuần thục, biệt hóa và chết apoptosis. Đồng thời, nghiên cứu cũng nhằm xác định mức độ biểu hiện mRNA và đa hình của một số gen mã hóa deubiquitinase, các gen tín hiệu liên quan, và kiểu hình miễn dịch trên bệnh nhân THCVC so với người khỏe mạnh.

Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân THCVC có sự biểu hiện bất hoạt của các gen DUB như A20, CYLD và Cezanne. Điều này đi kèm với sự tăng cao nồng độ các cytokine gây viêm như IL-6 và TNF-α, cùng với sự gia tăng đáng kể số lượng tế bào T hoạt hóa (CD25+CD4), tế bào Th1 và tế bào T điều hòa trong máu tuần hoàn so với nhóm đối chứng. Phân tích di truyền gen CYLD đã xác định 11 SNP, trong đó có hai đột biến mới là p.W736G (exon 15) và c.2483+6 T>G (intron 15) được dự đoán có khả năng gây bệnh, với tần suất cao hơn ở bệnh nhân THCVC. Gen Cezanne cũng cho thấy 7 SNP mới trong intron 10, và bệnh nhân THCVC thường mang ít nhất 2 SNP trong gen này.

Về kiểu hình miễn dịch, nghiên cứu ghi nhận mức độ biểu hiện của các gen kiểm soát miễn dịch như Klotho và LAG3 giảm, trong khi các gen tín hiệu STAT1, STAT3, STAT5 lại tăng cao ở bệnh nhân THCVC. Đặc biệt, nồng độ kháng nguyên ung thư CA125 cũng tăng lên trong máu bệnh nhân. Khi bất hoạt gen A20 trong tế bào PBMC, nghiên cứu quan sát thấy sự tăng mật độ và hoạt hóa của các tế bào T, B và tủy bào, tăng giải phóng TNF-α và IL-1β, cũng như tăng cường sự di chuyển của tế bào. Tuy nhiên, sự chết apoptosis của PBMC không phụ thuộc vào A20. Đối với Otubain-1, việc bất hoạt gen này làm tăng mức độ biểu hiện của SHP1 và STAT6, đồng thời kích hoạt tế bào NK nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến các hoạt động khác của tủy bào, tế bào B, T hay sự giải phóng cytokine. Những phát hiện này cung cấp cơ sở khoa học quan trọng cho việc hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của THCVC và tiềm năng phát triển các chiến lược điều trị gen đích trong tương lai.