Luận án Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của alkaloid dừa cạn

Tên luận án:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ALKALOID DỪA CẠN

Ngành:

Hóa Hữu cơ (Mã số: 9.44.01.14)

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án tập trung vào nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới từ alkaloid dừa cạn, một nhóm hợp chất đã được công nhận giá trị lâm sàng trong điều trị ung thư. Xuất phát từ thực trạng ung thư là một vấn đề sức khỏe toàn cầu và nhu cầu tìm kiếm các hợp chất chống ung thư hiệu quả hơn với độc tính thấp hơn, công trình đã sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại và phân tích phổ để xác định cấu trúc các hợp chất mới.

Những đóng góp chính của luận án bao gồm việc tổng hợp thành công 23 hợp chất vinca alkaloid mới, trong đó có 12 dẫn xuất muối amoni bậc IV từ anhydrovinblastine, vinblastine, vincristine và 18(S)-3',5'-dimethoxyanilinecleavamine (81a – 84c), cùng 11 dẫn xuất mới từ 3'-cyanoanhydrovinblastine (bao gồm 5 dẫn xuất 92a – 92e thông qua khử chọn lọc 3'-cyanoanhydrovinblastine 88 và 6 dẫn xuất 93a – 93f thông qua khử alkyl hóa aminomethyl 92c). Cấu trúc của các chất này được xác định đầy đủ bằng các dữ liệu phổ 1D-NMR, 2D-NMR, IR và HRMS, đặc biệt lần đầu tiên xác định cấu hình lập thể của 5 hợp chất mới 92a – 92e và hợp chất ban đầu 88.

Về hoạt tính sinh học, 23 dẫn chất mới đã được thử nghiệm gây độc tế bào trên hai dòng tế bào ung thư KB và Hep-G2. Hầu hết các chất cho thấy hoạt tính tốt ở ngưỡng 1-10 µM, một số có hoạt tính tương đương hoặc tốt hơn vinblastine và ellipticine. Các nghiên cứu docking trên tubulin cho thấy 02 dẫn chất mới 92b và 82a có ái lực tương tác mạnh nhất với tubulin. Ngoài ra, cơ chế sinh học của 02 chất chlorochablastine 83b và chlorochacristine 84b đã được thử nghiệm trên các mô hình apoptosis, cell cycle và ức chế tăng sinh tế bào, cho thấy hiệu lực tương tự như vinflunine, mở ra tiềm năng ứng dụng lâm sàng.

Mục lục chi tiết:

• Mở đầu: 2 trang
• Chương 1. Tổng quan: 27 trang
  • 1.1. Microtubule - Một đích tác dụng quan trọng của các thuốc điều trị ung thư
    • 1.1.1. Định nghĩa
    • 1.1.2. Động học của microtubule
    • 1.1.3. Các nhóm thuốc chống ung thư theo cơ chế tác dụng lên microtubule
  • 1.2. Vinca alkaloid
    • 1.2.1. Giới thiệu về vinca alkaloid
    • 1.2.2. Tổng hợp các vinca alkaloid
      • 1.2.2.1. Bán tổng hợp
      • 1.2.2.2. Tổng hợp toàn phần
      • 1.2.2.3. Sinh tổng hợp và công nghệ sinh học
    • 1.2.3. Mối quan hệ cấu trúc – hoạt tính của vinca alkaloid
      • 1.2.3.1. Những thay đổi trên phần khung vindoline
      • 1.2.3.2. Những thay đổi trên phần khung velbanamine
    • 1.2.4. Ứng dụng lâm sàng của vinca alkaloid
  • 1.3. Định hướng và mục tiêu của luận án
• Chương 2. Thực nghiệm: 38 trang
  • 2.1. Hóa chất và thiết bị
    • 2.1.1. Hóa chất và dung môi
    • 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
      • 2.1.2.1. Phổ hồng ngoại IR
      • 2.1.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR
      • 2.1.2.3. Phổ khối lượng MS và HRMS
      • 2.1.2.3. Năng suất quay cực riêng [a]D
  • 2.2. Các phương pháp nghiên cứu
    • 2.2.1. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ
    • 2.2.2. Phương pháp thử hoạt tính sinh học
    • 2.2.3. Các phương pháp tinh chế và xác định cấu trúc
  • 2.3. Tổng hợp một số dẫn xuất vinca alkaloid mới chứa mạch nhánh ketone a,β-không no
    • 2.3.1. Tổng hợp anhydrovinblastine 12
    • 2.3.2. Tổng hợp 18(S)-3',5'-dimethoxyanilinecleavamine 77
    • 2.3.3. Tổng hợp một số dẫn xuất vinca alkaloid mới chứa mạch nhánh ketone a,β-không no
  • 2.4. Tổng hợp một số dẫn xuất vinca alkaloid mới từ 3'-cyanoanhydrovinblastine 88
    • 2.4.1. Tổng hợp 3'-cyanoanhydrovinblastine 88
    • 2.4.2. Tổng hợp các dẫn xuất alkaloid mới thông qua việc khử có chọn lọc dẫn xuất 3'-cyanoanhydrovinblastine 88
      • 2.4.2.2. Tổng hợp chất 3'R-cyano-(4'S,5'-dihydro)-anhydrovinblastine 83a
      • 2.4.2.2. Tổng hợp chất 3'R-cyano-(4'R,5'-dihydro)-anhydrovinblastine 92b
      • 2.4.2.3. Tổng hợp chất (3'R-aminomethyl)-(4'S,5'-dihydro)-anhydrovinblastine 92c
      • 2.4.2.4. Tổng hợp chất 3'S-cyano-4-deacetyl-anhydrovinblastine 92d và 3'S-cyano-4-deacetyl-3-hydroxymethyl-anhydrovinblastine 92e
    • 2.4.3. Tổng hợp một số dẫn xuất alkaloid mới thông qua việc khử alkyl hóa của aminomethyl 92c
  • 2.5. Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất nghiên cứu
• Chương 3. Kết quả và thảo luận: 52 trang
  • 3.1. Tổng hợp dẫn xuất vinca alkaloid mới chứa mạch nhánh ketone α,β-không no
  • 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới từ 3'-cyanoanhydrovinblastine 88
    • 3.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới thông qua việc khử chọn lọc 3'-cyanoanhydrovinblastine 88
    • 3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới thông qua việc khử alkyl hóa aminomethyl 92c
  • 3.3. Đánh giá hoạt tính sinh học của các chất nghiên cứu
    • 3.3.1. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào in vitro
      • 3.3.1.1. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư biểu mô KB và ung thư gan HepG2
      • 3.3.1.2. Đánh giá hoạt tính sinh học ung thư bạch huyết cấp tính ở người HL-60
    • 3.3.2. Kết quả Docking
      • 3.3.2.2. Kết quả docking phân tử sử dụng phần mềm Patchdock
• Kết luận: 1 trang