Luận án Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư

Tên luận án:

THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG QUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ

Ngành:

Hóa dược

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án tập trung vào việc thiết kế, tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các acid hydroxamic mới mang khung quinazolin, hướng tới mục tiêu ức chế enzym histon deacetylase (HDAC) và kháng tế bào ung thư. Enzym HDAC là một mục tiêu phân tử quan trọng trong nghiên cứu điều trị ung thư, và các dẫn chất acid hydroxamic đã chứng minh tiềm năng trong lĩnh vực này. Khung quinazolin được lựa chọn làm nhóm nhận diện bề mặt do tính phù hợp với vai trò này.

Mục tiêu của luận án là thiết kế và tổng hợp khoảng 50 dẫn chất acid hydroxamic mới, đồng thời đánh giá tác dụng ức chế enzym HDAC và hoạt tính kháng tế bào ung thư của chúng. Công trình đã thiết kế và tổng hợp thành công 55 dẫn chất mới, chưa được công bố trước đó, với cấu trúc được khẳng định bằng các phương pháp phổ IR, MS, ¹H-NMR và ¹³C-NMR.

Về hoạt tính sinh học, tất cả 55 dẫn chất đều thể hiện khả năng ức chế HDAC. Nhiều chất cho hoạt tính tương đương hoặc mạnh hơn SAHA, một thuốc tham chiếu. Hầu hết các chất (54/55) cũng cho hoạt tính ức chế tế bào ung thư đáng kể trên ba dòng tế bào thử nghiệm (SW620, PC3, NCI-H23), với 50/55 chất có tác dụng mạnh hơn SAHA. Đặc biệt, hai chất IVb và IVc có độc tính tế bào mạnh nhất, gấp hơn 30 lần SAHA.

Phân tích liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR) thông qua kỹ thuật docking phân tử đã khẳng định các cấu trúc tối ưu cho hoạt tính, bao gồm khung quinazolin hoặc quinazolin-4(3H)-on với nhóm thế kích thước nhỏ ở vị trí 2, 6 và/hoặc 7 cho phần nhận diện bề mặt, cùng với cấu trúc benzamid, cinnamamid hoặc heptanamid cho phần cầu nối. Chất VIIIc được xác định là ứng viên tiềm năng nhất cho các nghiên cứu phát triển thuốc tiếp theo dựa trên các thông số dược động học – độc tính dự đoán.

Luận án đã hoàn thành các mục tiêu đề ra, đóng góp những kiến thức mới vào lĩnh vực nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị ung thư theo hướng ức chế enzym HDAC. Các kết quả đã chứng minh tiềm năng của khung quinazolin làm nhóm nhận diện bề mặt cho các dẫn chất acid hydroxamic có hoạt tính kháng tế bào ung thư mạnh.

Mục lục chi tiết:

• Đặt vấn đề (1 trang)
• Tổng quan (41 trang)
• Nguyên liệu, trang thiết bị, nội dung và phương pháp nghiên cứu (12 trang)
• Kết quả nghiên cứu (50 trang)
• Bàn luận (43 trang)
• Kết luận và kiến nghị (2 trang)
• Danh mục các công trình đã công bố liên quan đến luận án (1 trang)
• 179 tài liệu tham khảo (15 trang)
• 292 phụ lục (177 trang)

II. NỘI DUNG LUẬN ÁN

• Chương 1. TỔNG QUAN

  • Histon deacetylase (HDAC) và các chất ức chế histon deacetylase (HDACi)
  • Quinazolin và dẫn chất
  • Protein docking và ứng dụng trong thiết kế thuốc

• Chương 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

  • 2.1. Nguyên liệu, trang thiết bị
  • 2.2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu

• Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

  • 3.1. Kết quả thiết kế cấu trúc, dự đoán tương tác, tổng hợp hóa học và khẳng định cấu trúc
  • 3.2. Kết quả thử tác dụng ức chế enzym, độc tính tế bào và dự đoán một số thông số dược động học – độc tính

• Chương 4. BÀN LUẬN

  • 4.1. Bàn luận về tổng hợp hóa học và khẳng định cấu trúc
  • 4.2. Bàn luận về liên quan cấu trúc – tác dụng của các dẫn chất

• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

  • 1. KẾT LUẬN
  • 2. KIẾN NGHỊ