Đăng nhập để tải tài liệu không giới hạn
Tham gia 8.000+ người dùng Thư Viện Luận Án
SÀNG LỌC CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ TƯƠNG TÁC INTERLEUKIN-8 VÀ THỤ THỂ CXCR1/2
Dược lý – Dược lâm sàng
Luận án tập trung vào việc sàng lọc các phân tử nhỏ có khả năng ức chế tương tác Interleukin-8 (IL-8) và thụ thể CXCR1/2, nhằm phát triển thuốc điều trị các bệnh lý viêm và ung thư. IL-8 đóng vai trò quan trọng trong hóa ứng động bạch cầu trung tính, thúc đẩy hình thành mạch, tăng sinh, xâm lấn và di căn của tế bào khối u thông qua tương tác với CXCR1/2. Tuy nhiên, các liệu pháp hiện tại còn tồn tại một số hạn chế về chi phí, hiệu quả và dược động học kém. Đặc biệt, việc thiếu các chất phân tử nhỏ ức chế IL-8/CXCR1/2 tại vị trí hoạt động (orthosteric) là một thách thức lớn do thiếu cấu trúc thực nghiệm.
Nghiên cứu này đã ứng dụng thiết kế thuốc có sự hỗ trợ của máy tính (nghiên cứu in silico), tận dụng các cấu trúc 3D phức hợp IL-8 và thụ thể mới được công bố trong giai đoạn 2020-2023. Mục tiêu chính là sàng lọc in silico các cấu trúc phân tử nhỏ có khả năng ức chế tương tác IL-8/CXCR1/2 tại vị trí hoạt động (orthosteric) và CXCR2 tại vị trí dị lập thể (allosteric). Đồng thời, luận án cũng đánh giá khả năng ức chế tương tác IL-8/CXCR2 và ức chế tăng sinh tế bào ung thư qua trung gian IL-8 của các chất tiềm năng bằng thử nghiệm in vitro.
Những đóng góp mới của nghiên cứu bao gồm việc xây dựng các mô hình sàng lọc in silico theo cách tiếp cận dựa trên cấu trúc protein phức hợp và thông tin tương tác tại các acid amin quan trọng. Qua đó, nghiên cứu đã xác định 21 chất tiềm năng ức chế tương tác IL-8 và thụ thể từ các ngân hàng dữ liệu, cùng với dự đoán các đặc tính dược động học và độc tính. Thử nghiệm in vitro trên 16 ứng viên đã chứng minh khả năng ức chế tương tác IL-8/CXCR2 của mocetinostat (IC50 0,29 ± 0,1 μM), entrectinib (IC50 5,69 ± 1,89 µM) và dabigatran (IC50 23,24 ± 8,44 μM). Ngoài ra, nghiên cứu cũng xác định được 3 chất ức chế tăng sinh tế bào ung thư tuyến tiền liệt LNCaP mà không gây độc tế bào (mocetinostat, entrectinib, dabigatran) và 3 chất khác vừa ức chế tăng sinh vừa gây độc tế bào (adavosertib, tectochrysin, cefixim). Những phát hiện này cung cấp cơ sở quan trọng cho việc nghiên cứu và thiết kế các tác nhân điều trị ung thư hướng đích.
Tải không giới hạn tất cả tài liệu, không cần chờ. Chỉ từ 199.000đ/tháng.
Xem gói hội viên