Tên luận án:
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT HEMIASTERLIN
Ngành:
Hóa hữu cơ
Tóm tắt nội dung tài liệu:
Luận án tập trung vào nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất hemiasterlin. Hemiasterlin là một tripeptit tự nhiên có hoạt tính chống ung thư mạnh mẽ, hoạt động thông qua cơ chế ức chế quá trình polyme hóa tubulin và depolyme hóa microtubule. Do hàm lượng thấp trong tự nhiên và cấu trúc phức tạp, việc tổng hợp các dẫn xuất mới nhằm tìm kiếm các hợp chất có cấu trúc độc đáo và hoạt tính sinh học cao là cần thiết.
Nghiên cứu này mở rộng các hướng tổng hợp hemiasterlin bằng cách thay thế nhân N-metylindol bằng các bioisostere naphthalen và benzofuran, đồng thời tổng hợp các hợp chất với cấu hình thiên nhiên (S) và phi thiên nhiên (R) trên block 1, cùng với các dẫn xuất có cấu trúc lược giản chứa hệ α,β-cacbonyl-N-axetyl liên hợp (hệ Michael).
Luận án đã thành công trong việc áp dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại, bao gồm phản ứng tổng hợp và khử hóa Weinreb amit, phản ứng Wittig, và tổng hợp peptit sử dụng EDC và HOBt. Kết quả, 9 block 1 của hemiasterlin đã được thiết kế và tổng hợp thành công, trong đó có 7 block 1 chứa hệ α,β-cacbonyl-N-axetyl liên hợp và 2 block 1 với sự thay thế nhân N-metylindol bằng bioisostere. Tổng cộng 32 dẫn chất tripeptit hemiasterlin mới đã được tổng hợp, bao gồm 8 dẫn xuất thay thế N-metylindol bằng naphthalen và benzofuran (với cả cấu hình S và R), và 24 dẫn xuất có cấu trúc lược giản chứa hệ α,β-cacbonyl-N-axetyl liên hợp.
Cấu trúc của các hợp chất mới được khẳng định bằng các phương pháp hóa lý hiện đại (IR, MS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, phổ 2D). Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên 4 dòng ung thư (KB, Hep-G2, LU, MCF7) cho thấy 8 dẫn xuất hemiasterlin được thử nghiệm đều có hoạt tính đáng kể trên dòng KB và Hep-G2. Đặc biệt, hai hợp chất 144a và 144b thể hiện độc tính tế bào (IC50 = 0,0017– 0,0019 µM) tương đương với paclitaxel (0,0039 µM). Các hemiasterlin có cấu hình (S,S,S) cho thấy hoạt tính mạnh hơn gấp hàng chục lần so với cấu hình (R,S,S).
Mục lục chi tiết:
- Mở đầu: 3 trang
- Chương 1: Tổng quan 27 trang
- Chương 2: Thực nghiệm 53 trang
- Chương 3: Kết quả và thảo luận 58 trang
- Kết luận: 1 trang
- Phần tài liệu tham khảo có 86 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận án, được cập nhật dến năm 2014.
- Phần phụ lục gồm 83 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp được.
A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
- 1. Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án
- 2. Đối tượng và nhiệm vụ của luận án
- 2.1. Đối tượng nghiên cứu của luận án
- 2.2. Nhiệm vụ của luận án
- 2.2.1. Nghiên cứu tổng hợp các block 1 của hemiasterlin
- 2.2.2. Nghiên cứu tổng hợp block 3 và dipeptit block 2-3 của hemiasterlin
- 2.2.3. Nghiên cứu tổng hợp các hemisterlin nhờ thế nhóm N-metylindol bằng naphthalen và benzofuran
- 2.2.4. Nghiên cứu tổng hợp các hemisterlin chứa hệ a,ẞ-cacbonyl-N-axetyl liên hợp
- 2.2.5. Xác định hoạt tính gây độc tế bào của các hemiasterlin
- 3. Những đóng góp mới của luận án
- 4. Bố cục của luận án
- 5. Phương pháp nghiên cứu
B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
- Chương 1. TỔNG QUAN
- Chương 2. THỰC NGHIỆM
- Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
- 3.1. Tổng hợp block 1
- 3.1.1. Tổng hợp block 1 nhờ thay thế nhóm N-metylindol bằng naphthalen và benzofuran
- 3.1.2. Tổng hợp block 1 chứa hệ a,ẞ-cacbonyl-N-axetyl liên hợp
- 3.2. Tổng hợp các block 3
- 3.3. Tổng hợp các dipeptit block 2-3
- 3.4. Tổng hợp hemiasterlin nhờ thay thế nhóm N-metylindol bằng bioisostere naphthalen và benzofuran
- 3.4.1. Tổng hợp các este hemiasterlin
- 3.4.2. Tổng hợp các axit hemiasterlin
- 3.5. Tổng hợp hemiasterlin có chứa hệ a,ẞ-cacbonyl-N-axetyl liên hợp
- 3.5.1. Tổng hợp các este hemiasterlin chứa nhóm NH trên block 3
- 3.5.2. Tổng hợp các axit hemiasterlin chứa nhóm NH trên block 3
- 3.5.3. Tổng hợp các este hemiasterlin chứa nhóm N-metyl trên block 3
- 3.5.4. Tổng hợp các axit hemiasterlin chứa nhóm N-metyl trên block 3
- 3.6. Xác định hoạt tính gây độc tế bào của hemiasterlin
KẾT LUẬN
CÁC CÔNG TRÌNH ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
- 1. Chinh Pham The, Tuyet Anh Dang Thi, Thi Phuong Hoang, Quoc Anh Ngo, Duy Tien Doan, Thu Ha Nguyen Thi, Tham Pham Thi, Thu Ha Vu Thi, Mickael Jean, Pierre van de Weghe and Tuyen Nguyen Van Synthesis of New simplified hemiasterlin derivatives with a,ẞ-unsaturated carbonyl moiety", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 2244-2246 (SCI, IF=2.337).
- 2. Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Hoàng Thị Phương, Phạm Thị Thắm, Ninh Khắc Bản, Ngô Quốc Anh, Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin, Tạp chí Hóa học 2013, 51(2AB) 11-16.
- 3. Đặng Tuyết Anh, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm Anh Tuân, Ngô Quốc Anh, Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp dẫn xuất của hemiasterlin, Tạp chí Hóa học 2012, 50(5A), 179-183.
- 4. Pham The Chinh, Dang Thi Tuyet Anh, Hoang Thi Phuong, Pham Thi Tham, Ninh Khac Ban, Ngo Quoc Anh and Nguyen Van Tuyen, Synthesis of several azlactones, Vietnam Journal of Chemistry 2013, 51(5A), 9-11.
- 5. Pham The Chinh, Dang Thi Tuyet Anh, Hoang Thi Phuong, Pham Thi Tham, Ninh Khac Ban, Doan Duy Tien, Ngo Quoc Anh, Vu Thi Thu Ha and Nguyen Van Tuyen' Synthesis of amides by hydrolysis of azlactones, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, 2013, 170-176 (hội thảo quốc tế).