Luận án Nghiên cứu tổng hợp hệ nano dendrimer poly(amidoamine) mang thuốc chống ung thư (carboplatin, oxaliplatin)

Tên luận án:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HỆ NANO DENDRIMER POLY(AMIDOAMINE) MANG THUỐC CHỐNG UNG THƯ (CARBOPLATIN VÀ OXALIPLATIN)

Ngành:

Vật liệu cao phân tử và tổ hợp

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án tập trung nghiên cứu tổng hợp hệ nano dendrimer poly(amidoamine) (PAMAM) biến tính poly(ethyleneglycol) (PEG) để mang thuốc chống ung thư carboplatin và oxaliplatin. Mục tiêu chính là khắc phục nhược điểm của hóa trị truyền thống như độc tính cao và tính chọn lọc kém của cisplatin, cũng như hạn chế của carboplatin và oxaliplatin. Hệ PAMAM-PEG được thiết kế để giảm độc tính đối với tế bào lành, tăng độ tan, khả năng lưu trữ thuốc, và định hướng thuốc thụ động đến tế bào ung thư, cải thiện hiệu quả điều trị.

Nghiên cứu đã thành công tổng hợp dendrimer PAMAM đến thế hệ G4.0 từ tâm ethylendiamin với hiệu suất cao trên 70%. Sau đó, ba hệ dendrimer (G3.0, G3.5, G4.0) được biến tính với PEG 4.000K ở các tỉ lệ khác nhau. Cấu trúc và độ chuyển hóa của các hệ PAMAM biến tính PEG được đánh giá bằng các phương pháp phổ UV-Vis, FT-IR và ¹H-NMR, cùng với khảo sát hình thái hạt bằng TEM và DLS, và thế zeta.

Khả năng mang và phóng thích thuốc của các hệ chất mang PAMAM-PEG đối với carboplatin và oxaliplatin đã được khảo sát chi tiết. Kết quả cho thấy hiệu suất nang hóa thuốc khá cao, đạt khoảng 80%. Các hệ PAMAM-PEG mang thuốc thể hiện khả năng nhả thuốc chậm và ổn định (dưới 50% sau 24 giờ in vitro), với động học phóng thích phụ thuộc vào thế hệ dendrimer và cấu trúc thuốc. Mô hình dược động học dự đoán cho thấy carboplatin có xu hướng đường uống, trong khi oxaliplatin thể hiện hai đỉnh hàm lượng cao rồi thấp (đường tiêm và sau đó đường uống).

Độ tương hợp sinh học của các hệ PAMAM biến tính PEG được đánh giá trên dòng tế bào nguyên bào sợi chuột L929, cho thấy việc biến tính PEG giúp giảm độc tính của PAMAM. Khảo sát độc tính tế bào trên ba dòng ung thư (HeLa, A549, MCF-7) chỉ ra rằng các hệ chất mang PAMAM-PEG giảm độc tính của thuốc chống ung thư carboplatin và oxaliplatin, đồng thời vẫn giữ được hoạt tính ức chế hiệu quả sự phát triển của tế bào ung thư. Đặc biệt, hệ PAMAM G4.0-PEG cho thấy khả năng thúc đẩy tiêu diệt tế bào ung thư HeLa và MCF-7. Những đóng góp mới của luận án bao gồm việc tổng hợp thành công các hệ chất mang PAMAM-PEG mang đồng thời carboplatin và oxaliplatin, khảo sát toàn diện tính chất mang, nhả thuốc, tương hợp sinh học và độc tính tế bào của chúng. Nghiên cứu này mở ra tiềm năng phát triển các hệ dẫn truyền thuốc chống ung thư hiệu quả hơn, với kiến nghị tiếp tục nghiên cứu in vivo và biến tính hướng đích.

Mục lục chi tiết:

• CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
  • Tổng quan về bệnh ung thư và phương pháp hóa trị
  • Thuốc chống ung thư dạng phức platin
  • Hệ chất mang nano và dendrimer PAMAM
  • Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới
• CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
  • Phương pháp tổng hợp dendrimer PAMAM
  • Phương pháp biến tính PAMAM bằng PEG
  • Phương pháp nang hóa và phóng thích thuốc
  • Phương pháp khảo sát độ tương hợp sinh học trên dòng tế bào L929 và độ độc trên 3 dòng tế bào ung thư (ung thư vú MCF-7, ung thư phổi A549 và ung thư tử cung Hela).
  • Hóa chất và thiết bị, dụng cụ nghiên cứu
• CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BIỆN LUẬN
  • 3.1. Tổng hợp PAMAM dendrimer đến thế hệ G4.0
    • 3.1.1. Tổng hợp PAMAM dendrimer đến thế hệ G2.5
      • 3.1.1.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR)
      • 3.1.1.2. Phổ khối lượng (MS)
    • 3.1.2. Tổng hợp PAMAM dendrimer thế hệ G3.0, G3.5 và G4.0
      • 3.1.2.1. Phổ UV-Vis, phổ FT-IR và phổ ¹H-NMR
      • 3.1.2.2. Tính toán phân tử khối PAMAM bằng ¹H-NMR
      • 3.1.2.3. Hình thái PAMAM
      • 3.1.2.4. Thế zeta
    • 3.1.3. Hiệu suất phản ứng tổng hợp PAMAM dendrimer
  • 3.2. Biến tính PAMAM dendrimer bằng mPEG
    • 3.2.1. Phổ tử ngoại – khả kiến (UV-Vis)
    • 3.2.2. Phổ hồng ngoại (FT-IR)
    • 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR)
    • 3.2.4. Hình thái PAMAM biến tính PEG
    • 3.2.5. Thế zeta
  • 3.3. Khảo sát khả năng nang hóa
    • 3.3.1. Đường chuẩn định lượng carboplatin và oxaliplatin bằng HPLC
    • 3.3.2. Kết quả nang hóa thuốc carboplatin với PAMAM-PEG
      • 3.3.2.1. Phổ FT-IR
      • 3.3.2.2. Ảnh TEM
      • 3.3.2.3. Thế zeta
    • 3.3.3. Kết quả nang hóa thuốc oxaliplatin với PAMAM-PEG
      • 3.3.3.1. Phổ FT-IR
      • 3.3.3.2. Ảnh TEM
      • 3.3.3.3. Thế zeta
  • 3.4. Khảo sát phóng thích Carboplatin và Oxaliplatin
    • 3.4.1. Khảo sát phóng thích thuốc Carboplatin
    • 3.4.2. Khảo sát phóng thích thuốc Oxaliplatin
    • 3.4.3. Dự đoán mô hình dược động học của các hệ PAMAM-PEG mang thuốc platin
  • 3.5. Khảo sát độ tương hợp sinh học với tế bào L929
  • 3.6. Khảo sát độc tính tế bào
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ