Luận án Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống Alzheimer của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4-aminoquinazoline.

Tên luận án:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ, CHỐNG ALZHEIMER CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ CẤU TRÚC LAI CHỨA KHUNG 4-AMINOQUINAZOLINE

Ngành:

Hóa học hữu cơ

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án tập trung vào nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa khung 4-aminoquinazoline, hướng tới phát triển thuốc điều trị ung thư và bệnh Alzheimer (AD). Xuất phát từ thực trạng hiệu quả điều trị ung thư còn hạn chế do sự không đồng nhất của khối u và khả năng kháng thuốc, cũng như nhu cầu tìm kiếm các thuốc ức chế cholinesterase an toàn hơn, đề tài đề xuất chiến lược lai ghép các phân tử có cơ chế hoạt động khác nhau nhưng cùng đích tác dụng.

Nghiên cứu đã thiết kế và tổng hợp thành công 34 hợp chất mới, bao gồm 4 dẫn xuất 4-aminoquinazoline (130a-d), 1 hợp chất lai dimer quinazoline (145), 20 hợp chất lai quinazoline-triazole (148-151) và 9 hợp chất lai quinazoline-triazole-AZT (153-156) với hiệu suất phản ứng từ 50-85%. Cấu trúc của các hợp chất này được xác định rõ ràng bằng các phương pháp phổ hiện đại như IR, HRMS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, HMBC và HSQC.

Về hoạt tính sinh học, luận án đã đánh giá khả năng gây độc tế bào ung thư trên ba dòng tế bào người (KB, HepG2, Lu-1) và hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase (AChE). Kết quả cho thấy 14 hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung thư, trong đó 4 hợp chất (130a, 145, 148d, 149d) thể hiện hoạt tính mạnh với giá trị IC₅₀ dưới 5 µM. Đặc biệt, hợp chất lai dimer quinazoline 145 và hợp chất 149d cho hoạt tính chống ung thư vượt trội so với chất chuẩn ellipticine trên các dòng tế bào KB và HepG2. Một số hợp chất lai như 154b và 155d cũng thể hiện hoạt tính tốt trên cả ba dòng tế bào ung thư, đặc biệt là ung thư phổi Lu.

Đối với hoạt tính chống Alzheimer, 7 hợp chất cho thấy khả năng ức chế AChE, với 3 hợp chất (148a, 149a, 149b) có hoạt tính mạnh (IC₅₀ dưới 2.1 µM). Hợp chất 149a nổi bật với IC₅₀ là 0.23 µM, tương đương với thuốc tham chiếu donepezil. Nghiên cứu mô phỏng protein docking và dự đoán tính chất dược động học (ADME) đã được thực hiện cho các hợp chất 148a, 149a-b, 150a-b, giúp giải thích cơ chế ức chế AChE thông qua khả năng liên kết kép với vị trí anion xúc tác và ngoại vi của enzyme. Các hợp chất này cũng cho thấy hồ sơ hóa lý và dược động học thích hợp, tiềm năng phát triển thành các thuốc chống AD mới.

Mục lục chi tiết:

• Mở đầu: 3 trang

• Chương 1: Tổng quan (23 trang)

  • Quinazoline, dẫn xuất và hoạt tính sinh học
  • Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất khung Quinazoline.
  • Hợp chất lai của Quinazoline và hoạt tính sinh học
  • Kĩ thuật protein docking và dự đoán thông số dược động học.

• Chương 2: Thực nghiệm (33 trang)

  • Trình bày chi tiết về các phương pháp nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản phẩm (điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng) và dữ liệu chi tiết các phổ (IR, HRMS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, HMBC, HSQC, DEPT).

• Chương 3: Kết quả và thảo luận (60 trang)

• Kết luận, điểm mới, danh mục công trình, tài liệu tham khảo: 18 trang

• Phần tài liệu tham khảo: 137 tài liệu

• Phần phụ lục: 70 trang