NGHIÊN CỨU BIẾN THỂ DI TRUYỀN LIÊN QUAN ĐẾN CÁC BỆNH LY THƯỢNG BÌ BÓNG NƯỚC, BẠCH TẠNG VÀ THIỂU SẢN VÀNH TAI BẰNG GIẢI TRÌNH TỰ HỆ GEN MÃ HÓA
CÔNG NGHỆ SINH HỌC
Luận án này tập trung vào nghiên cứu biến thể di truyền liên quan đến ba bệnh hiếm gặp tại Việt Nam: ly thượng bì bóng nước (EB), bạch tạng và thiểu sản vành tai. Hiện tại, thông tin di truyền về các bệnh này còn hạn chế, gây khó khăn cho việc chẩn đoán chính xác và phân loại bệnh. Nghiên cứu nhằm mục tiêu giải trình tự hệ gen mã hóa (WES) trên các bệnh nhân Việt Nam mắc ba bệnh lý trên để xác định các biến thể gen nguyên nhân/nguy cơ và các gen tiềm năng liên quan đến cơ chế bệnh sinh.
Các phương pháp chính bao gồm khai thác thông tin lâm sàng, thu thập mẫu máu, tách chiết DNA, giải trình tự toàn bộ hệ gen mã hóa, phân tích dữ liệu, giải trình tự Sanger để xác nhận biến thể, phân tích ảnh hưởng ghép nối, phân tích mạng lưới tương tác protein-protein (PPI) và làm giàu tập hợp gen theo KEGG, cùng với phân loại khả năng gây bệnh của biến thể theo ACMG.
Kết quả nghiên cứu đã xác định các biến thể gen có khả năng gây bệnh ở 7/8 bệnh nhân ly thượng bì bóng nước, 7/7 bệnh nhân bạch tạng và 1/11 bệnh nhân thiểu sản vành tai. Cụ thể, đối với ly thượng bì bóng nước, sáu bệnh nhân mắc loại loạn dưỡng mang các biến thể mới/hiếm trên gen COL7A1 và một bệnh nhân mắc loại đơn giản mang biến thể trên gen KRT5. Các kiểu hình nghiêm trọng nhất thường liên quan đến biến thể tạo mã kết thúc sớm (PTC). Đối với bạch tạng, nghiên cứu phân loại bệnh nhân thành ba nhóm OCA1, OCA2 và hội chứng Hermansky-Pudlak, với các biến thể tương ứng trên gen TYR, OCA2 và HPS1. Đặc biệt, biến thể TYR c.115T>C (p.W39R) được tìm thấy ở trạng thái đồng hợp tử lần đầu tiên ở phân nhóm bạch tạng da và mắt loại 1 tại Việt Nam, và khả năng sàng lọc trước sinh đã được chứng minh. Đối với thiểu sản vành tai, 108 biến thể (81 hiếm, 27 mới) trên 74 gen ứng viên được xác định, trong đó biến thể EYA1 p.R308* có thể là nguyên nhân gây bệnh ở một trường hợp liên quan đến hội chứng cung mang-tai-thận (BOR). Phân tích PPI và KEGG cũng chỉ ra các protein và con đường tín hiệu quan trọng như FN1, BMP2 và COL4A4.
Những đóng góp mới của luận án bao gồm xác định ba biến thể mới trên gen COL7A1 gây ly thượng bì bóng nước, phát hiện lần đầu tiên biến thể TYR c.115T>C đồng hợp tử ở bệnh nhân bạch tạng da và mắt loại 1 tại Việt Nam, và xác định 27 biến thể mới trên các gen ứng viên liên quan đến thiểu sản vành tai. Nghiên cứu khuyến nghị tiếp tục các nghiên cứu chức năng và mở rộng quy mô mẫu để làm rõ cơ chế bệnh sinh phức tạp. Chẩn đoán phân tử có ý nghĩa quan trọng trong tư vấn di truyền và quản lý bệnh hiếm.