Tên luận án:
TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ARTEMISININ
Ngành:
Hóa học
Tóm tắt nội dung tài liệu:
Luận án này tập trung giải quyết vấn đề cấp bách trong nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị ung thư hiệu quả, an toàn và chọn lọc. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, ung thư vẫn là căn bệnh gây ra tỷ lệ tử vong đáng kể trên toàn cầu. Artemisinin, một sesquiterpen lactone chiết xuất từ cây thanh hao hoa vàng, cùng các dẫn xuất của nó đã được chứng minh có hoạt tính chống sốt rét và gần đây là hoạt tính kháng ung thư, dựa trên cơ chế tạo gốc tự do thông qua tương tác của cầu peroxit với sắt trong nhân hem.
Mục tiêu của đề tài là tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của artemisinin. Luận án đã đạt được những đóng góp quan trọng sau:
- Tổng hợp thành công 19 hợp chất mới là các dẫn xuất triazole artemisinin sử dụng phản ứng Click. Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc trên các dòng tế bào MCF-7, LU-1, HL-60 và P388 cho thấy hầu hết các dẫn xuất triazole đều thể hiện hoạt tính gây độc. Đặc biệt, hợp chất 61g thể hiện tác dụng gây độc mạnh nhất với dòng tế bào HL-60 với giá trị IC50 là 2,5 µM.
- Tổng hợp 7 dẫn xuất C10-amino dimer artemisinin và đánh giá tác dụng gây độc trên 3 dòng tế bào ung thư: HepG2, MCF-7 và HL-60. Chất 66d thể hiện hoạt tính gây độc đáng kể với giá trị IC50 tương ứng 7,86; 7,46 và 2,04 µM.
- Lần đầu tiên thiết kế, tổng hợp và đánh giá tác dụng ức chế enzym HDAC và hoạt tính gây độc của các dẫn xuất mới của artemisinin chứa nhóm axit hydroxamic trên 3 dòng tế bào HepG2, MCF-7 và HL-60. Hợp chất 67g cho thấy hoạt tính gây độc tiềm năng với giá trị IC50 tương ứng: 5,5; 5,77 và 2,81 µM. Nghiên cứu docking với HDAC cho thấy chất 67g có tác dụng ức chế HDAC ở IC50 64,55 µM, đồng thời hầu hết các dẫn chất này có xu hướng độc với dòng tế bào HL-60 hơn hai dòng HepG2 và MCF-7.
Mục lục chi tiết:
- MỞ ĐẦU
- CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ LĨNH VỰC NGHIÊN CỨU
- CHƯƠNG 2: THIẾT BỊ DỤNG CỤ, PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
- 2.1.Thiết bị, dụng cụ dùng trong tổng hợp
- 2.2. Hóa chất dung trong thực nghiệm
- 2.3. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm
- 2.4.Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm
- 2.5.Các phương pháp tổng hợp
- 2.6.. Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học
- 2.6.1 Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào
- 2.6.2. Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay)
- 2.6.3. Phương pháp xác định khả năng ức chế enzyme histone deacetylases (HDAC) trên dòng tế bào MCF7
- 2.6.4. Phương pháp mô hình docking
- CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
- 3.1. Tổng hợp các dẫn xuất triazole của artemisinin
- 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất dime artemisinin
- 3.2.1. Tổng hợp chất trung gian 10ẞ-aminoartemisinin (64)
- 3.2.2. Quy trình chung tổng hợp chất 65a-e
- 3.2.3. Tổng hợp chất 65f, g
- 3.4. Tổng hợp các dẫn xuất artemisinin chứa nhóm axit hydroxamic (67a-g)
- CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
- 4.1. Tổng hợp các dẫn xuất triazole artemisinin 61a-1, 62a-1 sử dụng phản ứng Click
- 4.2. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất triazole artemisinin
- 4.3. Tổng hợp các hợp chất dime artemisinin 66a-g
- 4.4. Hoạt tính gây độc tế bào của các dimer artemisinin 66a-g và 65a-g
- 4.5. Tổng hợp các dẫn xuất mới artemisinin chứa nhóm hydroxamic 67a-g
- 4.6. Hoạt tính ức chế HDAC và độc tế bào của các 67a-g
- KẾT LUẬN
- Kiến nghị
- DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA LUẬN ÁN
- TÀI LIỆU THAM KHẢO