Luận án Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất dị vòng kết hợp chứa 1,3,4-oxadiazole

Tên luận án:

TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG KẾT HỢP CHỨA KHUNG 1,3,4-OXADIAZOLE

Ngành:

HÓA HỮU CƠ

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Luận án này tập trung vào việc nghiên cứu phát triển các tác nhân kháng ung thư mới, một lĩnh vực cấp thiết do sự gia tăng của bệnh ung thư. Dựa trên tiềm năng đã biết của các hợp chất dị vòng chứa nitrogen và oxygen như 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone, công trình này hướng đến việc kết hợp các đặc điểm cấu trúc này để tạo ra các phân tử mới với hoạt tính kháng ung thư tăng cường và ít tác dụng phụ hơn.

Mục đích nghiên cứu bao gồm việc thiết kế cấu trúc, xây dựng quy trình tổng hợp và tổng hợp các dẫn xuất dị vòng kết hợp chứa khung 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone. Đồng thời, luận án đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất tổng hợp được cả in vitro và in silico.

Nội dung nghiên cứu chi tiết bao gồm việc thiết kế và tổng hợp 67 dẫn xuất dị vòng kết hợp mới thuộc bốn nhóm chính: benzimidazole/hydroxamate, quinazolinone/hydroxamate, 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole và 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone. Cấu trúc hóa học của các hợp chất này được xác định bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại như HR-MS, FT-IR, ¹H-NMR và ¹³C-NMR. Hoạt tính sinh học được đánh giá thông qua khả năng ức chế enzyme HDAC và độc tính gây chết tế bào ung thư in vitro trên nhiều dòng tế bào người (SKOV-3, MCF-7, MDA-MB-231, EMT6, Hepa1c1c7, N2a, HeLa, A549). Ngoài ra, hoạt tính kháng ung thư in silico cũng được đánh giá bằng phương pháp docking phân tử trên các mục tiêu như HDAC3, HDAC4, HDAC6, HDAC8, HDAC11, hTS, EGFR và HER2.

Kết quả nghiên cứu đã thành công trong việc tổng hợp 67 dẫn xuất dị vòng kết hợp mới với hiệu suất tổng hợp từ khá tốt đến rất tốt. Luận án đã xác định được 07 cấu trúc tiềm năng (hit) có triển vọng cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư mới. Cụ thể, 02 dẫn xuất benzimidazole/hydroxamate 3g và quinazolinone/hydroxamate 12h thể hiện hoạt tính ức chế chọn lọc enzyme HDAC6 và HDAC11, với 3g có hoạt tính tốt hơn belinostat đối với HDAC6 (IC50 = 0.09 µM so với 0.17 µM). Cả hai hợp chất này cũng cho thấy độc tính đáng kể đối với 06 dòng tế bào ung thư. Thêm vào đó, 03 dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole (43b, 43d, 43i) và 02 dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole/benzimidazole/quinazolinone (45a, 45c) cũng thể hiện hoạt tính mạnh mẽ chống lại các dòng tế bào ung thư và tương tác tốt với các protein mục tiêu.

Nghiên cứu này khẳng định tiềm năng của các dẫn xuất dị vòng kết hợp chứa khung 1,3,4-oxadiazole, benzimidazole và quinazolinone trong việc nghiên cứu và phát triển thuốc mới, đặc biệt là thuốc kháng ung thư.