NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CÁC DẪN XUẤT CỦA BENZIMIDAZOLE VÀ INDOLE
Hóa Hữu cơ (Mã số: 9.44.01.14)
Luận án "Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của benzimidazole và indole" của Huỳnh Thị Kim Chi được thực hiện tại Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam vào năm 2022. Đề tài xuất phát từ nhu cầu cấp thiết tìm kiếm các tác nhân chống ung thư mới hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ, do các thuốc hiện hành còn nhiều hạn chế, buộc bệnh nhân phải dừng hoặc giảm liều điều trị.
Mục tiêu nghiên cứu bao gồm tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole, đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư (trên A549, MDA-MB-231, PC3) và tế bào thường (HEK 293), cùng với việc nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính và đề xuất cơ chế ức chế bằng mô hình docking.
Luận án đã tổng hợp thành công 78 dẫn xuất (64 benzimidazole và 14 indole) với hiệu suất từ 32% đến 98%. Các dẫn xuất benzimidazole được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ các o-phenylenediamine với benzaldehyde sử dụng Na2S2O5. Các dẫn xuất indole được tổng hợp qua phản ứng Mannich đa hợp phần. Cấu trúc của tất cả các dẫn xuất được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại (FTIR, HRMS, 1D, 2D-NMR), trong đó có 16 hợp chất benzimidazole và 5 hợp chất indole hoàn toàn mới.
Về hoạt tính sinh học, dẫn xuất benzimidazole 53H (IC50 14,24 – 17,52 µM) và dẫn xuất indole 5PM (IC50 8,83 – 9,24 µM) thể hiện khả năng ức chế đa dòng tế bào ung thư tốt nhất. Đồng thời, bốn dẫn xuất (53H, 5MM, IPM và 5PM) cho thấy độc tính trên tế bào thường HEK 293 thấp hơn đáng kể so với thuốc đối chứng camptothecin (12 đến 63 lần), gợi mở tiềm năng phát triển thành tác nhân chống ung thư mới ít tác dụng phụ. Mô hình docking phân tử trên phức hợp topoisomerase I-DNA đã giải thích cơ chế ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất có hoạt tính tốt nhất (5MM, 53H, 5PM) thông qua việc tạo liên kết hydro với Asp533 và Asn722, và gắn kết xen kẽ vào phức hợp TopI-DNA, tương tự như camptothecin.
Những đóng góp mới của luận án bao gồm việc tổng hợp và xác định cấu trúc các hợp chất mới, lần đầu tiên đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên nhiều dòng tế bào ung thư và tế bào thường, và giải thích cơ chế tác động thông qua mô hình docking.