Tên luận án:
“Nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”
Ngành:
Thông tin về ngành không được cung cấp trong tài liệu.
Tóm tắt nội dung tài liệu:
Luận án tập trung vào nghiên cứu bào chế viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, nhằm giải quyết những hạn chế của các dạng bào chế nifedipin hiện có. Nifedipin, một thuốc chẹn kênh calci quan trọng trong điều trị các bệnh tim mạch như tăng huyết áp và đau thắt ngực, gặp phải vấn đề về độ tan kém trong nước và thời gian bán thải ngắn (2-4 giờ). Các dạng thuốc giải phóng ngay và giải phóng kéo dài dạng cốt thường dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương không ổn định và nhiều tác dụng không mong muốn, gây khó khăn trong kiểm soát lâm sàng. Mặc dù thuốc giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu đã thu hút sự quan tâm lớn nhờ khả năng giải phóng thuốc độc lập với pH và thủy động lực học, dự đoán được tốc độ giải phóng in vivo từ dữ liệu in vitro, cũng như giảm số lần dùng thuốc và cải thiện tuân thủ điều trị, dạng viên bơm thẩm thấu cho nifedipin vẫn chưa được nghiên cứu toàn diện và sản xuất trong nước, dẫn đến việc chưa khai thác hiệu quả dược chất này.
Mục tiêu chính của luận án là xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén nifedipin 30mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP) ở quy mô 2000 viên/mẻ. Đồng thời, luận án cũng hướng đến việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá độ ổn định của chế phẩm, cũng như đánh giá sinh khả dụng của viên nén bào chế được trên chó thực nghiệm.
Những đóng góp mới của luận án bao gồm việc thành công xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế PPOP ở quy mô 2000 viên/mẻ. Luận án đã thiết lập được tiêu chuẩn chất lượng cho viên nifedipin bào chế được, với kết quả theo dõi độ ổn định ban đầu cho thấy chế phẩm ổn định trong 12 tháng ở điều kiện thực và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc. Ngoài ra, một phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ 2 lần (UPLC – MS/MS) đã được xây dựng và thẩm định để định lượng nifedipin trong huyết tương chó, cho phép bước đầu đánh giá sinh khả dụng của viên nifedipin 30 mg giải phóng kéo dài so với viên đối chiếu Adalat LA 30 mg của Bayer Pharma AG. Luận án được cấu trúc thành 3 chương chính, bao gồm tổng quan về nifedipin và hệ bơm thẩm thấu, đối tượng và phương pháp nghiên cứu chi tiết, và kết quả nghiên cứu về xây dựng công thức, quy trình bào chế, tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá sinh khả dụng.
Mục lục chi tiết:
Luận án gồm 146 trang, 67 bảng, 15 hình, 135 tài liệu tham khảo (11 tài liệu tiếng việt, 124 tài liệu tiếng anh). Bố cục như sau:
- Đặt vấn đề (2 trang)
- Tổng quan (30 trang)
- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (27 trang)
- Kết quả nghiên cứu (57 trang)
- Bàn luận (27 trang)
- Kết luận (2 trang)
- Kiến nghị (1 trang)
- Danh mục các công trình công bố kết quả nghiên cứu của đề tài luận án (1 trang)
- Tài liệu tham khảo (16 trang)
Ngoài ra, luận án còn có 16 phụ lục kèm theo 14 bảng và 67 hình.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
- 1.1. Tổng quan về nifedipin
- Trình bày nội dung cơ bản về: công thức, tính chất lý hóa, phương pháp định lượng, dược động học (DĐH), tác dụng dược lý, chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn (TDKMM), một số chế phẩm chứa nifedipin (NIF) trên thị trường Việt Nam.
- Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chứa NIF: chủ yếu theo các hướng nghiên cứu: tác động vào đặc tính lý, hóa của NIF; bào chế NIF GPKD dạng cốt, bào chế NIF GPKD theo cơ chế thẩm thấu, bào chế NIF GPKS.
- 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy
- Trình bày các nội dung về: cấu tạo, cơ chế giải phóng dược chất (DC), ưu nhược điểm, thành phần cấu tạo của dạng thuốc GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP).
- 1.3. Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học các chế phẩm chứa nifedipin
- Trình bày nội dung về: các nghiên cứu đánh giá giải phóng in vitro và các nghiên cứu sinh khả dụng (SKD) in vivo (bao gồm: tổng hợp các phương pháp định lượng NIF trong dịch sinh học và tổng hợp các nghiên cứu đánh giá SKD in vivo các chế phẩm chứa NIF).
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- 2.1. Đối tượng nghiên cứu
- 2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất, trang thiết bị
- 2.1.2. Thuốc đối chiếu và thuốc thử
- 2.1.3. Động vật thí nghiệm
- 2.2. Phương pháp nghiên cứu
- 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức
- Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng NIF trong mẫu đánh giá tương tác DC - tá dược (TD) bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Thẩm định theo hướng dẫn của ICH và thông tư 32/2018 của Bộ Y tế.
- Đánh giá tương tác DC – TD: dựa vào sự biến đổi màu sắc của DC, phân tích nhiệt vi sai và đo phổ hồng ngoại.
- Đánh giá độ ổn định với ánh sáng của NIF trong các môi trường: dựa vào sự phân hủy của NIF trong môi trường đệm phosphat pH 7,5 và môi trường pH 1,2 chứa 0,5% natri laurylsulfat (SLS) dưới 2 nguồn sáng đèn neon phòng thí nghiệm và đèn natri.
- 2.2.2. Các phương pháp bào chế
- Bào chế màng bán thấm cho viên nhân: sử dụng phương pháp bao màng mỏng.
- Tạo miệng giải phóng trên bề mặt lớp DC: bằng phương pháp khoan laser.
- Xây dựng quy trình bào chế viên NIF thẩm thấu kéo – đẩy: được xây dựng ở quy mô 2000 viên/mẻ.
- 2.2.3. Thẩm định quy trình bào chế viên nén nifedipin 30 mg dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ.
- Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế.
- Lựa chọn các thông số thẩm định.
- 2.2.4. Các phương pháp kiểm nghiệm
- Kiểm nghiệm các chỉ tiêu chung của viên nén theo Dược điển Việt Nam V (DĐVN V).
- Kiểm nghiệm các chỉ tiêu của viên thẩm thấu.
- Phương pháp đánh giá chất lượng bột, hạt: độ đồng đều hàm lượng NIF trong bột, hạt.
- Định lượng NIF trong chế phẩm: sử dụng phương pháp HPLC với detector UV.
- Phương pháp thử hòa tan viên thẩm thấu: tiến hành trên máy thử hòa tan COPLEY – DIS 8000, loại cánh khuấy.
- So sánh đồ thị hòa tan DC: sử dụng chỉ số f2.
- 2.2.5. Phương pháp đánh giá độ ổn định
- Theo dõi độ ổn định của chế phẩm.
- Dự đoán tuổi thọ của thuốc sử dụng phần mềm Minitab 19.
- 2.2.6. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng
- Xử lý mẫu: theo phương pháp chiết lỏng – lỏng, sử dụng dung môi cloroform.
- Phương pháp định lượng: phương pháp UPLC MS/MS, kỹ thuật chuẩn nội (IS) glibenclamid (GLI).
- Phương pháp được thẩm định: tính phù hợp hệ thống, tính chọn lọc - đặc hiệu, giới hạn định lượng dưới (LLOQ), độ đúng, độ chính xác, đường chuẩn và khoảng tuyến tính, tỷ lệ thu hồi hoạt chất, độ nhiễm chéo, ảnh hưởng của nền mẫu, độ ổn định của mẫu nghiên cứu.
- Nghiên cứu SKD trên 06 chó, sử dụng thiết kế chéo đôi, ngẫu nhiên, đơn liều, hai thuốc, hai giai đoạn, ở trạng thái đói.
- Dựa trên kết quả thu được, xác định các thông số DĐH và so sánh bằng phần mềm Microsoft Excel.
- 2.2.7. Phương pháp xử lý số liệu
- So sánh nhiều mẫu: sử dụng công cụ Microsoft Excel.
- Dự đoán tuổi thọ của chế phẩm bằng phần mềm minitab 19.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
- 3.1. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng nifedipin bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
- 3.2. Kết quả nghiên cứu tiền công thức
- 3.2.1. Kết quả đánh giá tương tác dược chất – tá dược
- 3.2.1.1. Kết quả đánh giá thay đổi hình thức và sự suy giảm hàm lượng dược chất
- 3.2.1.2. Kết quả đánh giá bằng phương pháp phân tích nhiệt vi sai
- 3.2.1.3. Kết quả đánh giá bằng phương pháp đo phổ hồng ngoại
- 3.2.2. Kết quả đánh giá độ ổn định với ánh sáng của nifedipin trong các môi trường
- 3.2.3. Kết quả thử độ hòa tan của viên đối chiếu
- 3.3. Kết quả nghiên cứu xây dựng công thức viên nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy
- 3.3.1. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân
- 3.3.1.1. Lựa chọn loại polymer (PEO) trong lớp dược chất và lớp đẩy
- 3.3.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược thẩm thấu trong lớp dược chất đến giải phóng thuốc
- 3.3.1.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược thẩm thấu trong lớp đẩy đến giải phóng thuốc
- 3.3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao thẩm thấu
- 3.3.2.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến tốc độ giải phóng thuốc
- 3.3.2.2. Ảnh hưởng của độ dày màng bao bán thấm đến tốc độ giải phóng thuốc
- 3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng thuốc
- 3.4. Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình bào chế viên nén nifedipin dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy quy mô 2000 viên/mẻ
- 3.5. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định viên nén nifedipin thẩm thấu kéo – đẩy
- 3.5.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng viên nifedipin 2 lớp dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy