Tên luận án:
XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG PHÂN BỐ SINH HỌC CỦA PACLITAXEL TỪ CHẾ PHẨM THUỐC TIÊM SẢN XUẤT TẠI VIỆT NAM
Ngành:
Kiểm nghiệm thuốc và độc chất
Tóm tắt nội dung tài liệu:
Luận án này tập trung vào việc "Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá khả năng phân bố sinh học của paclitaxel từ chế phẩm thuốc tiêm sản xuất tại Việt Nam". Paclitaxel (PTX) là hoạt chất điều trị ung thư hiệu quả, nhưng có nhược điểm về độ tan kém, sinh khả dụng thấp và độc tính cao do dung môi hòa tan. Do đó, việc nghiên cứu cải thiện dạng bào chế của PTX, đặc biệt là dạng bột đông khô pha tiêm truyền, là hết sức cần thiết để giảm độc tính, tiện lợi trong bảo quản và phân liều.
Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu bào chế dạng bột đông khô pha tiêm truyền chứa PTX, xây dựng quy trình kiểm soát, đánh giá chất lượng và nghiên cứu khả năng phân bố sinh học, từ đó góp phần phát triển mô hình nghiên cứu tiền lâm sàng tại Việt Nam. Để đạt được mục tiêu này, luận án đã thực hiện các nội dung chính bao gồm: xây dựng công thức và quy trình điều chế thuốc tiêm truyền chứa PTX với hai dạng bào chế là dung dịch đậm đặc và bột đông khô; xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của hai chế phẩm này; và đánh giá thông số dược động, phân bố sinh học trong một số mô động vật của hai chế phẩm so với thuốc đối chứng.
Kết quả nghiên cứu đã thành công trong việc xây dựng công thức và quy trình điều chế thuốc tiêm truyền chứa PTX ở cả hai dạng dung dịch đậm đặc và bột đông khô với quy mô 50 lọ/lô, quy trình này có tính ổn định và lặp lại. Quy trình định lượng PTX và tạp liên quan bằng phương pháp HPLC cũng được xây dựng và thẩm định đạt yêu cầu theo USP, ICH, áp dụng cho cả hai dạng bào chế. Chế phẩm dung dịch đậm đặc PTX đạt tiêu chuẩn USP và ổn định sau 24 tháng ở điều kiện bảo quản dài hạn, trong khi chế phẩm bột đông khô PTX đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V và ổn định sau 12 tháng ở điều kiện bảo quản dài hạn.
Về dược động học và phân bố sinh học, luận án đã nghiên cứu trên thỏ và chuột. Kết quả cho thấy các thông số dược động học của dung dịch đậm đặc PTX được cải thiện so với thuốc đối chứng, trong khi dạng bột đông khô cho thấy sự giảm ở một số thông số. Đặc biệt, dạng dung dịch đậm đặc có khả năng phân bố vào mô cao hơn thuốc đối chứng khoảng 2 lần. PTX tập trung nhiều nhất ở mô gan, sau đó là thận, và thấp nhất ở phổi. Quy trình khảo sát phân bố thuốc PTX trong mô động vật thí nghiệm là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam, mở ra tiền đề cho các nghiên cứu tiền lâm sàng tiếp theo.
Mục lục chi tiết:
-
Chương 1: TỔNG QUAN
- 1.1. Tổng quan về Paclitaxel (PTX)
- 1.2. Định hướng cải tiến công thức bào chế thuốc tiêm PTX
- 1.3. Tổng quan về Hydroxylpropyl-ẞ-Cyclodextrin (HP-ẞ-CyD)
- 1.4. Phương pháp kiểm nghiệm chế phẩm dung dịch đậm đặc và bột đông khô – Đánh giá độ ổn định
- 1.5. Nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật thí nghiệm
- 1.6. Tổng quan một số công trình nghiên cứu về PTX
-
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- 2.1. Đối tượng nghiên cứu
- 2.2. Nguyên vật liệu, thiết bị
- 2.3. Phương pháp nghiên cứu
- 2.3.1. Xây dựng công thức và quy trình điều chế thuốc tiêm truyền chứa PTX với hai dạng bào chế là dung dịch đậm đặc (ddđđ) và bột đông khô (bđk)
- 2.3.1.1. Xây dựng công thức và qui trình bào chế ddđđ chứa PTX
- 2.3.1.2. Nghiên cứu bào chế dạng bđk pha tiêm truyền chứa PTX
- 2.3.1.3. Nâng cỡ lô, xây dựng quy trình bào chế và kiểm tra, đánh giá chất lượng của 2 sản phẩm bào chế
- 2.3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của hai chế phẩm nghiên cứu
- 2.3.2.1. Xây dựng quy trình định lượng PTX và tạp trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC
- 2.3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng
- 2.3.2.3. Đánh giá độ ổn định của hai chế phẩm nghiên cứu bào chế
- 2.3.3. Nghiên cứu thông số dược động học và đánh giá phân bố sinh học trong một số mô của hai chế phẩm bào chế chứa PTX so sánh với chế phẩm đối chứng
- 2.3.3.1. Xác định độc tính cấp của 2 chế phẩm bào chế
- 2.3.3.2. Xây dựng quy trình định lượng PTX trong huyết tương và trong mô của thỏ và chuột thử nghiệm
- 2.3.3.3. Khảo sát nồng độ PTX trong huyết tương và trong mô của thỏ và chuột thử nghiệm
- 2.3.4. Xử lý kết quả
- 2.3.4.1. Thông số dược động học
- 2.3.4.2. Xác định nồng độ PTX trong huyết tương và mô chuột và thỏ
-
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
- 3.1. Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm chứa PTX dạng ddđđ và bđk
- 3.1.1. Nghiên cứu công thức bào chế ddđđ chứa PTX
- 3.1.2. Nghiên cứu bào chế bột đông khô chứa PTX
- 3.1.3. Nâng cỡ lô, xây dựng quy trình bào chế và kiểm tra, đánh giá chất lượng của 2 sản phẩm bào chế
- 3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của hai chế phẩm nghiên cứu
- 3.2.1. Thẩm định quy trình định lượng PTX và tạp liên quan trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC
- 3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng
- 3.2.3. Độ ổn định của chế phẩm bào chế
- 3.3. Nghiên cứu thông số dược động học và đánh giá phân bố sinh học trong một số mô của hai chế phẩm bào chế chứa paclitaxel so với chế phẩm đối chứng
- 3.3.1. Độc tính cấp của 2 chế phẩm bào chế và thuốc đối chứng
- 3.3.2. Xây dựng quy trình định lượng PTX trong huyết tương và trong mô của thỏ và chuột thử nghiệm
- 3.3.3. Nghiên cứu nồng độ PTX trong huyết tương động vật thí nghiệm
- 3.3.4. Nghiên cứu nồng độ PTX trên mô động vật thí nghiệm
-
Chương 4: BÀN LUẬN
- 4.1. Xây dựng công thức và qui trình bào chế
- 4.1.1. Nghiên cứu công thức bào chế dung dịch đậm đặc
- 4.1.2. Nghiên cứu bào chế dạng bột đông khô
- 4.1.2.1. Quá trình xây dựng công thức
- 4.1.2.2. Quy trình điều chế bột đông khô pha tiêm truyền
- 4.2. Quy trình định lượng PTX và tạp liên quan bằng phương pháp HPLC
- 4.3. Phân bố PTX trong huyết tương động vật thí nghiệm
- 4.3.1. Thử nghiệm trên thỏ
- 4.3.2. Thử nghiệm trên chuột
- 4.4. Phân bố PTX trên mô động vật thí nghiệm
- 4.4.1. Trên mô thỏ
- 4.4.2. Trên mô chuột
-
KẾT LUẬN