Tên luận án:
TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG 2-OXOINDOLIN
Ngành:
HÓA DƯỢC
Tóm tắt nội dung tài liệu:
Luận án này tập trung vào nghiên cứu và phát triển các chất ức chế enzym Histone Deacetylase (HDAC) như là tác nhân chống ung thư đầy tiềm năng. Trong bối cảnh các chất ức chế HDAC như Acid Suberoylanilid Hydroxamic (SAHA), belinostat và panobinosat đã được FDA cấp phép hoặc đang trong thử nghiệm lâm sàng, đề tài được thực hiện nhằm tìm kiếm các chất ức chế HDAC mới có hoạt tính kháng tế bào ung thư.
Mục tiêu chính của luận án bao gồm việc tổng hợp khoảng 30 đến 40 acid hydroxamic mới mang khung 2-oxoindolin, và thử tác dụng ức chế enzym histon deacetylase cũng như tác dụng kháng một số dòng tế bào ung thư của các dẫn chất tổng hợp được. Công trình đã đạt được những đóng góp mới đáng kể, cụ thể là thiết kế và tổng hợp thành công 62 acid hydroxamic mới, mà các cấu trúc này chưa từng được công bố trước đó.
Về tác dụng sinh học, 21 chất thuộc dãy I-III đã được thử tác dụng ức chế HDAC, trong đó 18 chất thể hiện hoạt tính. Đối với HDAC2, 41 chất dãy IV-X được định lượng nồng độ ức chế, với 6 chất có IC50 nhỏ hơn SAHA. Tất cả 62 chất đều được thử độc tính tế bào trên 3-4 dòng tế bào ung thư, và 20 chất cho thấy độc tính mạnh hơn SAHA. Đặc biệt, chất Xc nổi bật với tác dụng mạnh nhất, có khả năng ức chế các HDAC1, 6, 8 tương đương SAHA và thể hiện tác dụng gây độc chọn lọc trên tế bào ung thư hơn so với tế bào thường.
Tóm lại, luận án đã hoàn thành các mục tiêu đề ra, chứng minh khung 2-oxoindolin là nhóm nhận diện bề mặt phù hợp và có tiềm năng phát triển để tạo ra những chất ức chế HDAC có hoạt tính mạnh, đóng góp vào lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc điều trị ung thư.
Mục lục chi tiết:
- I. MỞ ĐẦU
- 1. Tính cấp thiết của luận án
- 2. Mục tiêu luận án
- 3. Những đóng góp mới của luận án
- Về thiết kế tổng hợp các acid hydroxamic
- Về thử tác dụng sinh học
- 4. Bố cục luận án
- II. NỘI DUNG LUẬN ÁN
- Chương 1. TỔNG QUAN
- Enzym HDAC: Khái niệm, phân loại và cấu trúc các HDAC nhóm I, II, IV.
- Các chất ức chế HDAC đã được công bố theo các nhóm chất: acid hydroxamic, benzamid, peptid vòng, ceton, acid béo mạch ngắn và các nhóm chất khác.
- Phương pháp tổng hợp vòng triazol: cơ chế, xúc tác, phối tử.
- Phương pháp tổng hợp acid hydroxamic từ ester
- Định hướng thiết kế cấu trúc các chất trong luận án.
- Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
- 2.1. Nguyên liệu, thiết bị
- 2.2. Nội dung nghiên cứu
- Tổng hợp 62 dẫn chất acid hydroxamic.
- Khẳng định cấu trúc của các chất tổng hợp dựa trên phân tích dữ liệu phổ khối, phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H, 13C-NMR)
- Thử tác dụng ức chế HDAC của các chất tổng hợp được
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư người in vitro của các chất tổng hợp được.
- Chương 3. KẾT QUẢ
- 3.1. Tổng hợp và kết quả phân tích phổ
- Nhóm các acid hydroxamic không chứa vòng triazol
- Dãy Ia-g
- Dãy IIa-g
- Dãy IIIa-g
- Dãy IV - VIII
- Dãy IXa-g
- Dãy Xa-c
- 3.3. Tác dụng sinh học
- Chương 4: BÀN LUẬN
- 4.1. TỔNG HỢP HOÁ HỌC
- Phản ứng alkyl hoá
- Phản ứng azid hoá
- Phản ứng đóng vòng Click
- Phản ứng tổng hợp acid hydroxamic
- 4.2. PHÂN TÍCH CẤU TRÚC
- 4.2.1. Phổ hồng ngoại
- 4.2.2. Phổ khối lượng
- 4.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
- Phổ cộng hưởng từ proton 'H-NMR:
- 4.2.3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của dãy chất Ia-g, IIa-g và IIIa-g
- 4.2.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của dãy chất IXa-g và Xa-c
- 4.2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của dãy chất IVa-c, Va-g, VIa-g, VIIa-g, VIIIa-g
- Phổ cộng hưởng từ carbon 13C-NMR:
- 4.3. HOẠT TÍNH SINH HỌC
- 4.3.1. Bàn luận hoạt tính sinh học của dãy dẫn chất Ia-g và IIa-g
- 4.3.2. Bàn luận hoạt tính sinh học của dãy chất IIIa-g
- 4.3.3. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất IVa-c, Va-g, VIa-g
- 4.3.4. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất VIIa-g và VIIIa-g
- 4.3.5. Bàn luận hoạt tính sinh học của các dãy dẫn chất IXa-g và Xa-c
- KẾT LUẬN
- a. Về tổng hợp và khẳng định cấu trúc
- b. Về tác dụng sinh học
- KIẾN NGHỊ
- DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN