Luận án Thiết kế, tổng hợp và đánh giá tác động ức chế acetylcholinesterase và β-amyloid của một số dẫn chất tương đồng curcumin và flavonoid

Tên luận án:

THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ ACETYLCHOLINESTERASE VÀ BETA-AMYLOID CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG CURCUMIN VÀ FLAVONOID

Ngành:

Hóa Dược

Tóm tắt nội dung tài liệu:

Bệnh Alzheimer (AD) là một thách thức y tế lớn, đòi hỏi cấp bách việc tìm kiếm các liệu pháp điều trị mới hiệu quả hơn do các thuốc hiện hành chưa chữa lành được bệnh. Luận án này tập trung vào việc thiết kế, tổng hợp và đánh giá tác động ức chế acetylcholinesterase (AChE) và β-amyloid (BACE-1), hai đích tác động quan trọng trong sinh bệnh học AD, của một số dẫn chất tương đồng curcumin và flavonoid.

Nghiên cứu được thực hiện với ba nội dung chính. Thứ nhất, trong thiết kế in silico, luận án đã xây dựng một thư viện tổ hợp ảo lớn chứa hơn 3 triệu dẫn chất curcumin và flavonoid. Sau đó, hai mô hình pharmacophore cho AChE và BACE-1 đã được phát triển và sử dụng để sàng lọc thư viện này, xác định được 47 dẫn chất tiềm năng (2 curcumin và 45 flavonoid) cùng hai khung cấu trúc phenothiazin chalcon và flavon có khả năng ức chế đồng thời cả hai enzym. Từ kết quả sàng lọc, 38 dẫn chất phenothiazin chalcon và 80 dẫn chất flavon dẫn xuất từ baicalein và diosmetin đã được thiết kế mới. Các mô hình 2D-QSAR và docking phân tử cũng được xây dựng và đánh giá để dự đoán hoạt tính sinh học và phân tích khả năng gắn kết. Kết quả là một danh sách 72 chất tiềm năng nhất đã được đề xuất cho tổng hợp hóa học và đánh giá in vitro.

Thứ hai, từ danh sách các chất tiềm năng, 25 dẫn chất flavonoid đã được tổng hợp và xác định cấu trúc, trong đó có 11 dẫn chất phenothiazin chalcon và 6 dẫn chất flavon có cấu trúc hoàn toàn mới. Quá trình tổng hợp phenothiazin chalcon được thực hiện bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt, trong khi các dẫn chất flavon được tổng hợp thông qua phản ứng ether hóa và ester hóa từ baicalein và diosmetin. Cấu trúc của các dẫn chất tổng hợp được xác nhận bằng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR.

Thứ ba, đánh giá hoạt tính sinh học in vitro cho thấy các dẫn chất tổng hợp có khả năng ức chế tốt cả AChE và BACE-1. Đáng chú ý, hai dẫn chất AC4 và AC12 được xác định là tiềm năng nhất với tác động ức chế mạnh đồng thời trên cả hai enzym. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khung phenothiazin chalcon có tác dụng ức chế đồng thời AChE và BACE-1 mạnh hơn so với khung flavon. Các mối liên quan cấu trúc-hoạt tính sinh học cũng được rút ra, cho thấy vai trò của các nhóm thế trên vòng B của phenothiazin chalcon và các nhóm ether/ester trên khung flavon trong việc tăng cường hoạt tính ức chế.

Mục lục chi tiết:

• Chương 1: TỔNG QUAN

  • 1.1. Tổng quan về bệnh Alzheimer
  • 1.2. Tổng quan về acetylcholinesterase
  • 1.3. Tổng quan về β-secretase
  • 1.4. Tổng quan về curcumin và dẫn chất
  • 1.5. Tổng quan về flavonoid
  • 1.6. Tổng quan về nghiên cứu in silico trong hóa dược
  • 1.7. Các nghiên cứu có liên quan đến đề tài

• Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

  • 2.1. Đối tượng nghiên cứu
  • 2.2. Phương pháp nghiên cứu
  • 2.2.1. Thiết kế các dẫn chất in silico
  • 2.2.2. Tổng hợp hóa học
  • 2.2.2.1. Tổng hợp các phenothiazin chalcon
  • 2.2.2.2. Tổng hợp các dẫn chất flavon
  • 2.2.3. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro
  • 2.2.3.1. Thử nghiệm hoạt tính ức chế acetylcholinesterase
  • 2.2.3.2. Thử nghiệm hoạt tính ức chế BACE-1

• Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

  • 3.1. Kết quả nghiên cứu thiết kế các dẫn chất in silico
  • 3.2. Kết quả nghiên cứu tổng hợp hóa học
  • 3.3. Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học

• Chương 4: BÀN LUẬN

  • 4.1. Nghiên cứu thiết kế dẫn chất in silico
  • 4.2. Về tổng hợp hóa học
  • 4.3. Về đánh giá hoạt tính sinh học trên in vitro
  • 4.3.1. Hoạt tính ức chế AChE
  • 4.3.2. Hoạt tính ức chế BACE-1

• KẾT LUẬN

• KIẾN NGHỊ