Không có trong tài liệu.
Không có trong tài liệu.
Luận án tập trung nghiên cứu indenoisoquinolin, một nhóm hợp chất có hoạt tính gây độc tế bào ung thư thông qua cơ chế ức chế topoisomerase I. Các dẫn xuất như Indotecan (5) và Indimitecan (6) đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, cho thấy hoạt tính cao hơn so với camptothecin, ít tác dụng phụ và bền vững do không có vòng lacton. Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng nhóm thế ở vòng B tại vị trí N-6 (như aminopropyl, morpholinopropyl, imdazolopropyl) đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính gây độc tế bào.
Trên cơ sở đó, luận án đã thiết kế và tổng hợp các indenoisoquinolin mới với mục tiêu tăng cường khả năng gây độc tế bào ung thư. Điều này được thực hiện bằng cách đưa thêm nhóm hydroxyl vào vị trí thứ 2 của mạch nối propyl và các dị vòng (Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, benzimidazolthio) vào vị trí thứ 3 của vòng B. Mục tiêu là tăng tương tác của các nhóm thế này với DNA và Top1 tại vị trí phân cắt của topoisomerase I. Luận án cũng tập trung vào các indenoisoquinolin chứa nhóm thế giàu điện tử ở vòng B.
Nghiên cứu đã áp dụng các lý thuyết hóa học hữu cơ nâng cao để giải thích cơ chế tổng hợp indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion và các dẫn xuất indenoisoquinolin 169, 170. Tổng cộng 32 hợp chất indenoisoquinolin mới đã được tổng hợp thành công, bao gồm 14 dẫn chất từ indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion, 14 dẫn chất từ 6-allyl-5H-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11(6H)-đion và 4 dẫn chất từ 6-(2,3-đihydroxypropyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11(6H)-đion.
Cấu trúc của 39 dẫn xuất indenoisoquinolin đã được nghiên cứu và khẳng định bằng các phương pháp hóa lý hiện đại như IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS, HSQC, HMBC và X-ray crystal. Độ chuyển dịch của các proton và cacbon khung indenoisoquinolin cũng đã được quy kết dựa trên dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân.
Hoạt tính gây độc tế bào của 36 hợp chất indenoisoquinolin đã được đánh giá trên hai dòng tế bào ung thư thực nghiệm là KB (Human epidermic carcinoma) và Hep G2 (Hepatocellular carcinoma). Kết quả cho thấy 23 hợp chất có khả năng gây độc tế bào, trong đó 12 hợp chất thể hiện hoạt tính mạnh (IC50 < 5 µM). Đáng chú ý, 3 hợp chất (169l, 173c, 173h) có giá trị IC50 tương đương với chất chuẩn Ellipticine, và 2 hợp chất (173a, 173i) có hoạt tính mạnh hơn chất chuẩn này, đặc biệt là 173a (IC50 = 0.82 µM (KB), 0.47 µM (Hep-G2)) và 173i (IC50 = 0.82 µM (KB), 0.69 µM (Hep-G2)). Các kết quả này nhấn mạnh tiềm năng của các indenoisoquinolin có nhóm thế propyl ở vòng B với hydroxyl ở vị trí 2 và các dị vòng ở vị trí 3, đặc biệt hoạt tính thường mạnh hơn trên tế bào ung thư gan (Hep-G2) so với tế bào biểu mô (KB).